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近日，德國心血管研究中心和海德堡大學醫院的研究人員在《Nature Medicine》上發表他們的研究“A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway”。他們發現先前未檢測到的信號通路會根據壓力的不同類型來選擇引起心臟衰竭或保護心臟。

研究人員檢測了心臟的一系列代謝過程，代謝初期，發現了名為組蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）的表觀遺傳開關。表觀遺傳學研究環境如何影響基因的調控。新發現的信號傳導途徑可以根據壓力的大小在小鼠心臟中進行上調或下調。研究人員還指出，由于在信號通路的末端，HDAC4片段在健康小鼠的心臟中在經過生理壓力之后（即運動后）更普遍；而受到病理壓力（例如由于血壓升高引起的*性壓力）的小鼠心臟則沒有產生這種片段。

暫時性心臟衰竭

研究人員旨在更密切地研究這種效應，因此創造出了不能產生HDAC4片段的轉基因小鼠。令人驚訝的是，當這種小鼠受到生理壓力時，運動將不再對它們有健康的影響。相反，當它們進行了導致身體機能明顯下降的劇烈運動后，出現了短暫的心力衰竭。而且這種心力衰竭將會再次出現。

有hdac4缺陷的小鼠表現出心臟疲勞

DZHK海德堡大學醫院的Johannes Backs教授，同時也是新成立的分子心臟病學和表觀遺傳學系主任說：“我們發現了暫時性的心臟疲勞”。而這一癥狀同樣也存在于患者身上。”但是據該研究的主要作者Lorenz Lehmann博士（來自海德堡大學醫院心內科）說，它不為人所知是因為只有在運動后立即檢查心臟功能才能檢測到這種癥狀。 

休息是關鍵 

HDAC4片段可以保護心臟免受暫時性生理壓力造成的損害。那為什么高血壓或其他壓力造成的壓力卻不受保護呢？ Backs表示：“休息使一切變得不同。”在運動中，心臟通常有長時間的休息期。蛋白激酶A能夠在這段時期中得以恢復并且通過激活HDAC4片段確保機體代謝的健康與正常。

而在嚴重高血壓引起的*性應激中，心臟細胞中的信號則遵循新發現的病態路徑：蛋白激酶A的活性在*應激下zui終顯著減弱，導致HDAC4片段消失。因此，心肌細胞需要消耗比脂肪更多的糖來維持能量的供給。然而，這些變化并不能直接導致心臟的病變。更確切地說，病因是由于糖殘基附著在蛋白質上。其中一些被糖改變的蛋白質zui終會抑制鈣代謝，從而抑制心肌的收縮功能，導致心臟供血不足。

Backs說：“這些發現是新穎的，改變了我們思考心肌細胞是如何衰弱的方式。我們能夠證明從表觀遺傳學上可以發現新陳代謝與心臟的收縮功能之間是有的”。研究還表明，用HDAC4片段進行基因治療可以防止小鼠免受這種泵功率不足的影響。目前這一全新的治療原則正在被深入研究。 

極限耐力運動會損傷心臟

即使從進化的角度來看，這個機制似乎也是合理的。我們的祖先，經常需要運動好幾個小時才能找到食物并把它帶回家。在這種情況下，新發現的信號通路可以保護心臟。而實驗結果也解釋了為什么沒有休息時間的極限耐力運動會傷害心臟。Backs說。“我們都明確的知道休息是非常重要的，通過這個研究也許我們能在分子層面為其找到理由。”

對心臟的長期壓力會導致信號通路的改變，這也可能是心碎綜合征（Takotsubo心肌病）的原因，因為暫時性心力衰竭主要是由情緒壓力引起。目前Johannes Backs領導的團隊正在分子層面觀察這一現象。（轉化醫學網360zhyx.com）

參考文獻：

1. Exercise is good for the heart, high blood pressure is bad—researchers find out why

2. Lorenz H Lehmann et al. A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway, Nature Medicine (2017).