摘要：研究團隊將蛋白質組學、代謝組學、脂質組學、翻譯后修飾與基因組學和轉錄組學分析結合起來，對高級別膠質瘤進行了全面分析。
膠質母細胞瘤（GBM）及其他高級別的星形細胞瘤是最為常見且致命的腦部腫瘤，盡管經過了幾十年的基因組分析，其5年生存率仍徘徊在5%以下。
近日，由圣路易斯華盛頓大學、太平洋西北國家實驗室等機構領導的研究團隊將蛋白質組學、代謝組學、脂質組學、翻譯后修飾與基因組學和轉錄組學分析結合起來，對高級別膠質瘤進行了全面分析，以揭示驅動癌癥的多尺度調控相互作用。
這篇題為“Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas"的論文于7月8日發表在《Cancer Cell》雜志上。
圖1 高級別膠質瘤的多尺度信號傳導與腫瘤演變
研究團隊此次以兩種膠質瘤為對象，研究了腫瘤進展和復發的分子特征。這兩種膠質瘤分別為IDH野生型的膠質母細胞瘤和IDH突變型的4級星形細胞瘤。IDH基因編碼異檸檬酸脫氫酶，參與細胞代謝。
他們采集了200例患者的樣本，并提取了當前分子分析可獲得的幾乎所有信息，如DNA測序、甲基化狀態、RNA表達、蛋白質組圖譜和代謝狀態。通過計算分析，他們探索了膠質瘤在不同生物學背景下的分子特征，比如是否存在特定突變或腫瘤進展情況。
這項研究的優勢之一是其中53個樣本是縱向的，這意味著研究人員可以將同一患者的原發腫瘤樣本和復發后采集的樣本進行配對。這種分析可幫助他們觀察腫瘤在真實世界中的演化。
結果表明，腫瘤的演化使得惡性細胞下調了細胞周期和DNA修復機制相關基因的表達。對腫瘤微環境的分析也顯示了復發腫瘤的差異，負責特化功能的細胞類型（比如組成血管的細胞）的貢獻不同。研究還精確描述了與復發疾病相關的遺傳和表觀遺傳事件。
圖2 研究對象、技術平臺和檢測概述
除此之外，深入分析還有助于全面描述其他過程在腫瘤進展和復發中的作用，包括反式效應（基因作用于遠端的分子）以及蛋白質翻譯后修飾，比如糖基化（破壞正常的蛋白質相互作用）和磷酸化（讓蛋白質激活或失活）。
有意思的是，許多復發腫瘤具有共同的分子特征。這些相似的特征為今后的研究提供了線索，其中一些有望成為預防膠質瘤患者疾病復發的臨床靶點。
具體來說，研究人員在膠質瘤中發現了13個高度改變的驅動基因，并強調了PTPN11在IDH突變型4級星形細胞瘤中的核心作用。他們發現，60%以上的4級星形細胞瘤通過PTPN11突變或PTPN11磷酸化改變，形成了以PTPN11為中心的信號傳導樞紐，表明PTPN11上不同的磷酸化位點具有不同的調控作用。
總的來說，這項研究鑒定出攜帶不同驅動基因突變的腫瘤的共同特征，凸顯了促進腫瘤的信號傳導事件的復雜性。研究人員認為，對共同調控網絡的鑒定有望為治療干預提供更多靶點，但還有待進一步的功能驗證研究。
參考資料
[1] Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas
