摘要：細胞伴侶親環蛋白A (CYPA)與致癌突變體KRASG12C的活性狀態結合，在幾種人類癌癥模型中破壞致癌信號傳導和腫瘤生長。
一種新的小分子藥物有助于將天然存在的細胞伴侶親環蛋白A (CYPA)與致癌突變體KRASG12C的活性狀態結合，在幾種人類癌癥模型中破壞致癌信號傳導和腫瘤生長。該方法可用于靶向其他致癌KRAS突變體以及其他癌癥驅動因素。
小分子藥物通過結合靶蛋白表面的口袋來抑制靶蛋白的功能。缺乏這些口袋的蛋白質通常被認為是不可藥物的。KRAS是一種小型鳥苷三磷酸酶(GTPase)。其活性狀態調節細胞生長和增殖。KRAS突變在幾種癌癥中普遍存在，是最常見的致癌基因之一。但由于它的表面相對平坦，沒有明顯的綁扎袋，所以長期以來被認為是不可吸毒的。
圖1 靶向突變KRAS活性狀態的細胞伴侶的化學重塑
最近，選擇性靶向KRASG12C變異體失活狀態的抑制劑顯示出一些臨床前景。然而，傳統的靶向蛋白質活性狀態的小分子藥物一直難以捉摸，這表明需要創新的方法來抑制KRAS。
為了滿足這一需求，Christopher Schulze及其同事設計了一種天然產物啟發的小分子，間接靶向KRASG12C的活性狀態。Schulze等人創造了一種化合物(rmmc -4998)，該化合物與豐富的天然化合物CYPA結合，CYPA是一種幫助控制蛋白質靜止的細胞伴侶。當組合時，該復合物選擇性地靶向活性KRASG12C。
由此產生的CYPA:藥物:KRASG12C三復合物在幾種人類癌癥模型中被發現抑制致癌信號并導致腫瘤消退。 Jun Liu在一篇相關的文章中寫道:“隨著KRASG12C看似不可觸及的活性狀態被征服，探索這種方法是否可以應用于其他KRAS突變體、小gtpase、三聚體G蛋白，甚至其他類型的‘不可藥物’靶標，將是一件有趣的事情。"
[1] Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS
