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振動可能導致溶出結果減小 FDA相關研究解讀（上篇）
振動會影響溶出度測試結果，不過可能很多人會單純地認為振動僅僅是引起溶出結果增大的一個因素。其實振動的影響十分復雜，而且在某些情況下，振動會引起溶出結果減少。
本文將根據美國食品藥品監督管理局（FDA）藥物評價研究中心的數篇有關振動影響溶出測試的研究文獻（研究主要涉及槳法和籃法），為大家整理和解讀相關的研究結果。
由于整體篇幅比較大，故本文將分開上下兩篇呈現。
關于振動
振動一般來源于溶出系統本身或溶出系統所在的環境。
溶出系統的振動源包括：攪拌電機、水浴槽循環水泵、磨損的軸垂等。
外部環境的振動源包括：房間的HVAC系統，人員頻繁開關抽屜或柜門引起的桌面振動、有振動的實驗儀器（例如：真空泵、振動混合儀、通風柜、超聲水浴）等。
研究顯示，當垂直方向或水平方向上振動的方均根（RMS）大于0.01g時，會對溶出度測試結果造成影響。當RMS小于0.008g，振動不會影響溶出結果。
一個穩定可靠的溶出系統本身的振動是很低的，RMS一般可以控制在0.005g以下，并且可以通過有效手段加以檢測和定期監控。而來源于環境的振動更加復雜和不可控。所以FDA的研究主要針對環境振動進行。
由于FDA的這個研究項目跨度有數年之久，研究結果比較繁雜，且新的研究結果會對部分舊的研究結論進行修正和補充，故本文僅針對環境振動的主要研究結果進行歸納。
不同振動類型的影響
研究文獻Vibration Effects on Dissolution Tests with USP Apparatuses 1 and 2將可以產生振動的儀器（真空泵和混合儀）放到溶出儀正下方。振動儀器運行時，溶出儀水平方向X軸的振動RMS和振動位移最為顯著。
真空泵的振動是高頻率低振幅，混合儀的振動是低頻率高振幅。研究發現這兩種不同的振動狀態會對10mg潑尼松片的溶出結果造成明顯不同的影響。
(1) 對籃法溶出結果的影響：
真空泵的振動會導致10mg潑尼松片的溶出結果上升。而混合儀的振動影響則比較復雜，在溶出實驗的前期（0~10min），樣品的溶出率出現明顯上升，但樣品在20~90min的溶出率卻明顯小于沒有振動的情況。
正常實驗過程中，10mg潑尼松片會在小于5分鐘的時間內在轉籃中快速崩解，崩解后的顆粒會逐漸從籃中出來，沉入容器底部，但不會堆積形成錐體。
研究認為，由于混合儀的振動會在水平方向產生很大的振動位移，在前期會極大地加速潑尼松片的崩解而導致溶出率顯著上升，并使崩解后的顆粒快速地從轉籃中出來。然而顆粒從轉籃中進入溶出杯的開放空間后，它們會逐漸沉降到溶出杯底部。由于在籃法的測試條件下（50rpm），溶出杯底的流速遠低于轉籃內的流速，混合儀的振動也無法在溶出杯底產生顯著的攪動。這些更快沉降到杯底的顆粒在低流速環境下的溶出率會顯著減少，從而導致整體溶出結果明顯降低。
當使用真空泵作為振動源時，雖然其振動頻率（120Hz）高于混合儀，但是振動位移、速度和加速度均相對更小。崩解后的顆粒仍然會更多地停留在轉籃中，此時振動效果與原來轉籃的旋轉運動疊加，產生更高的流體剪切力，使溶出結果升高。
（2）對槳法溶出結果的影響：
測試結果如下圖所示，無論是真空泵還是混合儀都會導致槳法溶出結果升高，且振動位移、速度和加速度更大的混合儀影響更加顯著。
另外，如果在溶出實驗測試過程中途（30min）引入振動，溶出結果也會受到振動的影響而升高。
振動對不同樣品的影響
研究指出，不同類型的樣品對振動的敏感性不一樣。例如，在相同的振動環境下對非崩解型水楊酸片進行溶出測試，結果發現：
（1）在槳法測試條件下，真空泵和混合儀的振動對水楊酸片的溶出結果幾乎沒有影響。
（2）在籃法測試條件下，真空泵的振動對水楊酸片的溶出結果幾乎沒有影響。混合儀的振動會導致其溶出結果略微上升，但30min時間t檢驗（95%置信水平）的結果為0.39，表示兩者在統計學上沒有差異。
水楊酸片是一種非崩解型片劑，在溶出過程中會尺寸減小，但保持原樣。研究結果表明，該類型的非崩解型片劑對振動的敏感性低于崩解型的潑尼松片。
研究認為，振動是通過改變樣品的擴散層以影響其溶解結果，之所以水楊酸片的溶出結果沒有受到振動的影響，可能是因為在溶出過程中水楊酸片周圍的擴散層面積比潑尼松片大量崩解顆粒周圍的總擴散層面積小得多，而研究使用的振動水平不足以顯著改變水楊酸片周圍的擴散層面積。
小結：
振動對溶出結果的影響十分復雜，不同振動類型對不同樣品的影響不盡相同，樣品的溶出結果可能會出現升高、不變甚至下降。且環境振動具有隨機性和不可預知性，溶出測試一旦受到環境振動的影響而出現結果偏差，后續的調查過程將十分麻煩。所以在執行溶出實驗前，應務必排除所有環境振動因素。
研究使用的混合儀所產生的X軸上的振動位移高達0.11mm，RMS為0.09g，振動度較大。但當環境的隨機振動減少到一定程度，潑尼松片的槳法溶出測試結果將變得十分微妙。另外，考慮到一般情況下振動儀器更可能是在溶出儀旁邊使用，而不是正下方，其振動對溶出實驗的影響也會發生變化。以上這些，我們將在本文的下篇進行討論。