發(fā)現促進癌癥存活的新代謝開關

在一項新的研究中，來自美國德州大學西南醫(yī)學中心兒童醫(yī)學中心研究所(CRI)的研究人員鑒定出一種新的代謝途徑，這種途徑在對正常細胞是致命性的條件下協助癌細胞生長繁殖。相關研究結果于2016年4月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

論文通信作者、德州大學西南醫(yī)學中心兒科遺傳學與代謝部門主任Ralph DeBerardinis博士說，“人們長期認為如果我們能夠靶向腫瘤特異性的代謝途徑，那么就有可能開發(fā)出一種有效地治療癌癥的方法。這項研究發(fā)現兩種非常不同的代謝過程以細胞適應與癌癥惡化相關性應激（stress associated with cancer progression）所特別需要的方式相關聯起來。”

這項研究揭示出癌細胞利用兩種已知的代謝途徑---戊糖磷酸途徑（PPP）和克雷布斯循環(huán)（Krebs cycle, 也稱作檸檬酸循環(huán)）---的替代途徑抵抗毒性分子。這些毒性分子是通過氧化應激殺死細胞的活性氧（ROS）。

這項研究建立于DeBerardini博士實驗室早前的研究發(fā)現：克雷布斯循環(huán)，即細胞用來產生能量的一系列化學反應，在某些情形下能夠反向循環(huán)，從而促進癌細胞生長。

DeBerardinis博士說，大多數正常細胞和癌細胞通過附著到富含營養(yǎng)物的胞外基質（ECM）上進行生長。他說，“它們依賴于基質附著來接收促進生長的信號和以一種促進細胞生長、增殖和存活的方式調節(jié)它們的代謝。”他補充道，從這種基質上脫落會導致ROS突然增加，這種增加對正常細胞是致命的。癌細胞似乎有一種變通方法。

哈佛醫(yī)學院細胞生物學家Joan Brugge博士2009年發(fā)表在Nature期刊上的一項劃時代研究（Nature, 3 September 2009, doi:10.1038/nature08268）中，就已報道當從胞外基質上脫落時，健康細胞受到破壞。有趣地，DeBerardinis博士說，那項研究也發(fā)現將一種癌基因---一種潛在地導致癌癥的基因---導入正常的細胞中，會導致它在行為上類似于癌細胞，而且在從基質上脫落后存活下來。

DeBerardinis博士說，“另一項于2015年11月發(fā)表在Nature期刊上的研究（Nature, 12 November 2015, doi:10.1038/nature15726）來自CRI主任Sean Morrison博士實驗室，發(fā)現罕見的能夠從原發(fā)性腫瘤中脫落下來并且成功地轉移到身體其他部分的皮膚癌細胞能夠阻止ROS達到危險的高水平。”

幾十年前，人們就已知道PPP是NADPH的主要來源，其中NADPH提供還原當量（即電子）來清除ROS；然而，PPP在細胞的細胞質中產生NADPH，然而ROS主要是由另一種被稱作線粒體的亞細胞結構產生的。

DeBerardinis博士說，“如果把ROS比作火，那么NADPH就好似是水，被癌細胞用來澆滅火。” 但是，來自PPP的NADPH如何能夠處理細胞中一個*不同的部分產生的ROS應激？DeBerardinis博士說，“我們所做的就是發(fā)現這是如何發(fā)生的。”

在當前的這項研究中，研究人員證實癌細胞利用一種“搭載（piggybacking）”系統攜帶來自PPP的電子進入線粒體中。這種電子運動涉及細胞質中發(fā)生的一種特殊反應，這種反應類似于克雷布斯循環(huán)的一種逆反應，將來自NADPH的電子轉移到一種被稱作檸檬酸的分子。接著，檸檬酸進入線粒體，激活另一種途徑從而導致電子釋放同時在產生ROS的位點上產生NADPH，這就允許癌細胞不用附著到基質上也能存活和生長。

他說，“我們已知道PPP和克雷布斯循環(huán)給癌細胞提供代謝益處。但是我們并不曾知道它們以這種異常的方式存在關聯。引人關注的是，正常細胞不能夠利用這種機制運輸NADPH，因而因較高的ROS水平而死亡。”

DeBerardinis博士強調，這些發(fā)現是基于體外培養(yǎng)的細胞模型作出的，還必需開展更多的研究來測試這種途徑在活的有機體中的作用。他說，“我們特別興奮地測試這種途徑是否是腫瘤轉移所必需的，這是因為癌細胞需要在從基質上脫落的狀態(tài)下在血液循環(huán)中存活以便發(fā)生轉移。”