重大突破！蛋白UPF3A和UPF3B調控無義介導的RNA降解

在一項新的研究中，來自美國加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員發現一種一度被認為是無關緊要的蛋白在包括從男性生育力到早期胚胎發育在內的過程中發揮著關鍵性作用。相關研究結果于2016年3月31日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“The Antagonistic Gene Paralogs Upf3a and Upf3b Govern Nonsense-Mediated RNA Decay”。

論文通信作者、加州大學圣地亞哥分校醫學院生殖醫學系教授Miles Wilkinson博士說，“我們獲得多方面證據證實UPF3A蛋白是無義介導RNA降解（nonsense-mediated RNA decay, NMD）途徑的強效抑制劑。UPF3A之前被認為發揮著*相反的作用--- NMD途徑的促進劑，但是作用較弱，影響比較小。因此，在這個領域，UPF3A很大程度上被忽略了。”

NMD途徑是一種至關重要的質量控制機制，被細胞用來清除缺陷的信使RNA（mRNA），即負責傳遞基因編碼指令的分子。如果不被降解，這些異常的mRNA導致較短的蛋白版本形成，這能夠引發細胞混亂。Wilkinson說，“通過阻止這些截斷的蛋白產生，NMD被認為能夠抵抗很多疾病，包括癌癥、糖尿病和范圍涵蓋較廣的遺傳病。”

Wilkinson說，為了增加NMD途徑的有效性，人們能夠開發出抑制UPF3A的藥物，這是因為UPF3A是這個途徑的天然抑制劑。利用這種方法可能潛在治愈的疾病包括糖尿病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥和一種被稱作馬凡綜合征（Marfan syndrome）的結締組織遺傳病。

論文共同*作者、Wilkinson實驗室博士生Samantha Jones說，“鑒于15%～30%的人類遺傳病是由于檢測到的NMD途徑突變導致的，因此能夠被‘NMD療法’潛在治療的遺傳病范圍是比較寬廣的。”

因為UPF3A在雄性睪丸中高度表達，所以研究人員也研究了UPF3A是否可能也在生育力中發揮作用。在小鼠實驗中，他們敲除了雄性小鼠生殖細胞---產生精子的細胞---中的UPF3A，結果發現這些突變小鼠產生非常少的精子。

研究人員發現缺失UPF3A極大地降低睪丸中經歷減數分裂---一種產生精子和卵子的細胞*的過程---的細胞數量。Wilkinson說，“還需開展更多研究，不過UPF3A缺失可能導致這種減數分裂過程本身發生缺陷。”

研究人員也在模式生物小鼠體內進行全局UPF3A基因敲除，發現這會導致胚胎早期死亡。Jones說，“這提示著UPF3A的NMD抑制功能也在胚胎發育的zui初階段發揮著至關重要的作用。”

Wilkinson說，“這個故事的另一種轉折就是UPF3A有一種被稱作UPF3B的同源蛋白。UPF3B是由X染色體編碼的，在人類正常認知中起著關鍵性作用。”它在人體中的缺乏會導致智力障礙，而且與諸如自閉癥和精神分裂癥之類的神經發育疾病高度相關聯。

不同于UPF3A，UPF3B是NMD途徑的激活劑。Wilkinson說，這有進化上的意義，這是因為產生這兩種蛋白的兩個基因是由同一個基因在大約5億年前---也是脊椎動物出現的時候---發生復制而產生的。

Wilkinson說，“盡管一種廣泛接受的說法是基因復制（gene duplication）促進物種產生和適應，但是它仍然是一種人們知之甚少的進化力量。”尤其神秘的是，是什么讓新復制的基因免受降解。Wilkinson和同事們發現一種簡單的機制，該機制很可能讓5億年前新復制的UPF3A基因免受降解。它丟失一些功能必需的序列，變成一種抑制NMD途徑的蛋白。“在基因水平上，丟失功能比獲得功能更加容易。”

發現UPF3A和UPF3B具有相反的作用提示著它們是基因復制的一種相對罕見的進化結果---功能性拮抗（functional antagonism）。UPF3B啟動NMD途徑，而UPF3A關閉這種途徑。

但是NMD途徑為何擁有這種啟動和關閉開關呢？一種可能的答案來自于已得到確認的發現：NMD途徑不僅是一種質量控制機制，而且也一種降解很多正常mRNA的途徑。Wilkinson說，“通過在發育特定時間點上降解許多編碼蛋白的mRNA，NMD途徑能夠潛在地顯著影響發育。”

確實，很多實驗室已發現NMD途徑在包括從果蠅到人類在內的有機體的幾種類型細胞的發育中發揮著至關重要的作用。Wilkinson說，“我們的結果提示著UPF3A和UPF3B發揮著類似音量控制的作用，在正常發育進行的合適時間點上對NMD途徑活性進行上調和下調。”