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兩篇研究揭示HLA基因雜合性丟失讓非小細胞肺癌逃避免疫系統破壞
圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.10.001。
2017年11月19日//---根據在2017年10月26日～30日舉辦的美國癌癥研究協會（AACR）-美國國家癌癥研究所（NCI）-歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）分子靶標與癌癥治療會議（International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上提供的數據，在分析的40%的非小細胞肺癌（NSCLC）病例中檢測到一種特定的基因變化允許癌細胞逃避免疫系統檢測。這些數據提示著這種基因變化是在腫瘤進化的晚期發生的。相關研究結果于2017年10月26日在線發表在Cell期刊上[1]，論文標題為“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution”。論文通信作者為英國倫敦大學學院癌癥研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。
This study is being simultaneously published in Cell. Swanton實驗室研究生Rachel Rosenthal說，“癌癥的一種特征是癌細胞能夠逃避免疫系統破壞。通過與McGranahan博士一起，我們開發出一種方法來分析我們是否在肺癌中觀察到一種潛在的免疫逃避機制---人白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）位點的雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH），以及如果我們發現它發生的話，研究它的發生率和它如何可能影響腫瘤進化。”
Rosenthal解釋道，HLA I類分子在癌細胞表面上的存在是被稱作CD8陽性T細胞的免疫細胞識別和破壞癌細胞所*的，并且人體的大部分細胞含有兩套編碼HLA I類分子的基因：一套基因遺傳自母親，另一套基因遺傳自父親。她說，有時，基因變化能夠導致一套基因丟失；當這種被稱作LOH的事件在HLA位點上發生時，它有潛力促進免疫逃避。
Rosenthal補充道，“我們觀察到HLA LOH是一種高度頻繁發生的事件，而且是在肺瘤進化晚期和在強大的選擇壓力下發生的。這些數據對我們理解這種腫瘤如何可能逃避免疫系統破壞和開發靶向新抗原的免疫療法產生影響。”
這些研究人員開發出一種被稱作LOHHLA的計算工具來分析來自肺癌樣品的下一代測序數據，并且確定在這些樣品中存在的HLA等位基因數量。
根據Rosenthal的說法，鑒于HLA基因是人類基因組中的zui為多樣化的基因之一，其中的一些HLA基因亞型具有上千種等位基因，很少有HLA測序片段成功地與人類參考基因組相匹配。她說，這意味著鑒定出雜合位點是不可能的，而這又是LOH分析所必需的。LOHHLA利用患者的已知HLA等位基因來檢測LOH，從而解決了使用人類參考基因組的問題。
這些研究人員獲得90名登記參加TRACERx（tracking cancer evolution through therapy, 通過治療追蹤癌癥進化）研究的NSCLC患者在治療前的腫瘤樣品，并利用LOHHLA分析了來自這些腫瘤樣品的下一代測序數據。他們在40%的患者中檢測到HLA LOH。在此之前，通過分析來自692名初治NSCLC患者的癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）下一代測序數據和之前公布的來自37種配對的原發性NSCLC/腦轉移瘤樣品的下一代測序數據，一種類似的HLA LOH發生率也被觀察到[2]。
進一步分析表明HLA LOH與較高的亞克隆新抗原負荷（subclonal neoantigen burden）、APOBEC介導的突變、細胞溶解活性上調和PD-L1陽性相關聯。Rosenthal說，這突顯了免疫系統主動地塑造腫瘤，并提出HLA LOH對通過免疫反應施加的選擇壓力作出反應。
她也解釋道，HLA LOH的亞克隆發生率，它們在腫瘤轉移位點上的富集和它們的平行發生都提示著HLA LOH是一種免疫逃避機制，是在NSCLC腫瘤進化后期篩選出來的。
根據Rosenthal的說法，這項研究的主要限制在于當前僅考慮來自NSCLC患者的腫瘤。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1.Nicholas McGranahan, Rachel Rosenthal, Crispin T. Hiley et al. Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell, Published online:26 October 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.001
2.Priscilla K. Brastianos, Scott L. Carter, Sandro Santagata et al. Genomic Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution and Potential Therapeutic Targets. Cancer Discovery, doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0369