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圖片來(lái)自Molecular Cell, doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025。

2017年9月24日//---HIV攜帶者必須在他們的余生中每天服用三種或以上的不同藥物。不幸的是，若嚴(yán)格遵守這種治療方案，他們?cè)馐艿母弊饔脧妮p微的頭暈到危及生命的肝臟損傷不等。然而，如果他們停止服用這些藥物，那么隱藏在他們的細(xì)胞內(nèi)的HIV能夠自發(fā)地重新出現(xiàn)。

事實(shí)上，能夠在細(xì)胞中潛藏多年的潛伏性HIV是治愈它的一種關(guān)鍵障礙。科學(xué)家們正在探究?jī)煞N主要的策略來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題：重新激活和消滅這種潛伏性HIV（被稱作“激活并殺死（shock and kill）”）或者發(fā)現(xiàn)一種讓它*沉默的方法。

針對(duì)這兩種策略，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員研究了破壞這種潛伏性并且zui終可能被用來(lái)治療HIV感染者的藥物。他們zui近發(fā)現(xiàn)了一種被稱作JQ1的新藥物如何能夠重新激活潛伏性HIV。JQ1當(dāng)前正處于早期的人體癌癥臨床試驗(yàn)中。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年9月21日的期刊上，論文標(biāo)題為“The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes”。

論文通信作者、加州大學(xué)舊金山分校格拉斯通研究所的Melanie Ott說(shuō)，“我們的發(fā)現(xiàn)是出于挫敗感。我們已知道藥物JQ1靶向一種被稱作BRD4的蛋白，但是我們的實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有產(chǎn)生一致的結(jié)果。隨后，我們開(kāi)始研究這種蛋白的不同形式，出乎意料地發(fā)現(xiàn)這種蛋白的一種較短的形式是沉默HIV的關(guān)鍵。”

通過(guò)鑒定出這種較短形式的BRD4的新作用，Ott團(tuán)隊(duì)zui終能夠解釋一種控制HIV潛伏性的機(jī)制。他們證實(shí)藥物JQ1靶向和移除這種較短形式的BRD4，這隨后允許這種病毒自我復(fù)制。

論文*作者、Ott實(shí)驗(yàn)室博士后學(xué)者Ryan Conrad說(shuō)，“這個(gè)領(lǐng)域的很多人甚至并不知道一種較短形式的BRD4存在著。在發(fā)現(xiàn)這種蛋白在HIV中的作用時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)它可能也參與抵抗與HIV存在親緣關(guān)系的其他病毒。因此，我們的發(fā)現(xiàn)可能為一種抵抗入侵病毒的‘古老的’細(xì)胞防御機(jī)制提供新的認(rèn)識(shí)。”

考慮到藥物JQ1已正作為一種靶向BRD4蛋白來(lái)治療癌癥、心臟衰竭和炎癥的方法接受測(cè)試，這項(xiàng)研究可能也影響著一系列更加廣泛的疾病。

一種治愈HIV的整體方法

許多科學(xué)家將注意力集中在這種用于治愈HIV的“激活并殺死”策略，但是越來(lái)越多的科學(xué)家正開(kāi)始將注意力轉(zhuǎn)移到沉默這種病毒。這些研究人員發(fā)現(xiàn)的這種機(jī)制能夠支持這兩種策略---操縱BRD4有助HIV重新出現(xiàn)或者增強(qiáng)人體抑制它的能力。

Ott補(bǔ)充道，“沉默HIV和重新激活HIV經(jīng)常被視為兩種相互競(jìng)爭(zhēng)的方法，但是我認(rèn)為實(shí)際上可能將它們結(jié)合在一起，以便在未來(lái)開(kāi)發(fā)出更加有效的療法。你可能先激活并殺死容易靶向的HIV，隨后利用沉默機(jī)制延緩潛伏性HIV重新出現(xiàn)。”

這一策略有可能使患者停止服用藥物，而且在這種病毒重新激活之前的數(shù)年時(shí)間里停止用藥。待到重新激活時(shí)，人體免疫系統(tǒng)可能強(qiáng)大到足以消滅重新出現(xiàn)的HIV。

Ott說(shuō)，“這就是看待HIV治愈研究未來(lái)的方式。”

科學(xué)家們可能不會(huì)在一夜之間*消除HIV，但是Ott團(tuán)隊(duì)正在努力發(fā)現(xiàn)這一種靶向這種病毒的方法，這樣HIV感染者就可以無(wú)需持續(xù)地服用藥物。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Ryan J. Conrad, Parinaz Fozouni, Sean Thomas et al. The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes. Molecular Cell, 21 September 2017, 67(6):1001–1012, doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025