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2型糖尿病（T2D）是人類非常常見的疾病。研究人員對全基因組關聯研究（GWAS）進行了Meta-分析，在62,892例T2D病例和596,424例歐洲對照中存在約1600萬個遺傳變異。他們明確了與T2D相關的139種常見和4種罕見變體，其中42種（39種常見變異體和3種罕見變體）在先前的研究中并未發現。來自血液的基因表達數據與GWAS的結果整合明確了T2D的33個功能基因，其中3個可被批準的藥物靶向。該研究的新成果發表于7月27日的《Nature Communications》。

2型糖尿病目前流行病及基因組研究現狀

2型糖尿病（T2D）是一種常見疾病，其患病率從1980年的4.7％迅速增加到2014年的8.5％。它主要由胰島素抵抗和或胰島素分泌不足引起 。 使用連鎖分析和候選基因方法的遺傳研究已經發現了一組初始的T2D相關基因座。

在過去十年中，隨著樣本量的增加，全基因組關聯研究（GWAS）在與T2D5,6相關的129個基因座中鑒定出144種遺傳變異（不*獨立）。

盡管GWAS明確了大量T2D相關性基因變異，但相關的變異總體上只解釋了T2D遺傳性的一小部分（大約僅占10％）。這個*的“缺失遺傳性”問題可能是存在常見變異的原因，這些變異具有較小的遺傳效應但并未被檢測出。

罕見變異對常見疾病發生中遺傳變異的遺傳效應大小目前處于爭論階段，近的一項研究表明罕見變異對T2D遺傳性的貢獻有限。此外，在理解GWAS確定的遺傳基因座的調控機制方面取得了有限的進展。因此，這種疾病發展病因和遺傳基礎在很大程度上仍然有待挖掘。

全基因組分析結果——T2D研究新紀元

研究者在該Meta-分析中明確了139個常見變異和4個罕見T2D相關性變異。在139個常見基因座中包括了39個先前從未發現的T2D相關性變異。遺憾的是，研究者并沒有在UKB發現性別及年齡差異性。

通過整合組學數據，研究者推斷出了3種基因（CAMK1D，TP53INP1和ATP5G1）的遺傳機制，該機制表明增強子 - 啟動子與DNA甲基化的相互作用在介導遺傳變異對T2D的影響中起重要作用。

這些發現為T2D的病因學提供了更深入的見解，并提出了未來功能研究的候選基因。此外，研究者表明T2D是一種多基因性狀疾病，稀有和常見變異都有助于遺傳變異，值得注意的是，稀有變異對T2D產生較大影響。

然而這項研究也存在許多局限性。首先，通過Meta-分析確定的SNP-T2D關聯可能因成人的T1D（1型糖尿病）和潛伏性自身免疫性糖尿病的誤診而存在偏倚。其次，一些與T2D相關的SNP可能通過肥胖或血脂異常等介質賦予T2D風險。

此外，胰島僅構成整個胰腺體積的1-2％，之前的研究揭示了T2D的胰島特異性基因活性。因此，在使用GTExpancreas數據的SMR分析中，可能遺漏具有胰島特異性轉錄或eQTL效應的基因。

盡管存在這些局限性，該研究強調了整合多個組學數據以識別功能基因和由局部遺傳變異驅動的推定調控機制的益處。綜合組學數據分析的未來應用有望提高醫學界對T2D及其他常見疾病的理解。