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在癌癥患者中經常發生抗血管生成藥物（AAD）抗性，并且AAD抗性的分子機制仍然很大程度上未知。2018年7月3日，卡羅林斯卡醫學院曹義海研究組，華中科技大學同濟醫學院聶國輝研究組及上海中醫藥大學李琦研究組合作在Cancer Cell（IF=23）在線發表題為“Cancer Lipid Metabolism Confers Antiangiogenic Drug Resistance”的研究論文，該論文描述了AAD觸發的脂質依賴性代謝重編程，作為AAD抗性的替代機制。出乎意料的是，脂肪和非脂肪環境中的腫瘤血管生成對AAD治療同樣敏感。在機制上，AAD誘導的腫瘤缺氧啟動脂肪酸氧化代謝重編程并增加刺激癌細胞增殖的游離脂肪酸（FFA）的攝取。肉毒堿棕櫚酰轉移酶1A（CPT1）的抑制顯著損害FFA誘導的細胞增殖。 CPT1功能的遺傳和藥理學損失使AAD治療功效敏感并增強其抗腫瘤作用。總之，通過結合靶向血管生成和脂質代謝的藥物提出了有效的癌癥治療概念。

靶向腫瘤血管的藥物通常用于癌癥患者，并且它們通常對于存活改善僅僅產生有限的治療益處。治療效果低的主要原因之一是癌癥患者經常對抗血管生成藥物（AAD）治療產生耐藥性。在與脂肪組織相鄰的器官中生長的癌癥患者，包括乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肝細胞癌（HCC），顯示抗血管生成療法的益處特別低。位于脂肪組織附近的這些癌癥通常顯示對抗血管生成療法的內在或獲得性抗性。例如，大多數胰腺導管腺癌（PDAC）患者顯示出內在抗性，結腸直腸癌（CRC）患者表現出對貝伐單抗的逃避抵抗。雖然大多數AAD在小鼠模型中產生壓倒性的抗腫瘤作用，但相同的藥物通常在人類患者中缺乏抗癌作用。在眾多可能的原因中，腫瘤植入在動物模型中的位置通常不同于臨床情況。例如，為了便于監測腫瘤生長，皮下植入是研究動物腫瘤的常見位置。然而，人類腫瘤很少來自皮下位置。

腫瘤細胞

由于惡性細胞的加速生長速度，代謝產物的積累，腫瘤血管的破壞和高間質液，腫瘤組織經常出現缺氧。在對AAD治療的響應中，腫瘤血管密度通常降低低水平，從而產生升高的缺氧環境。*，腫瘤缺氧會加劇生長因子和細胞因子的表達水平，從而規避藥物靶標并產生可能的抗性。缺氧還可以改變腫瘤微環境（TME）內各種細胞類型的組成，導致癌癥侵襲性和藥物反應的改變。

與大多數健康細胞不同，癌細胞表現出不受控制的細胞增殖的*特征。為了應對無限的增長，擴展和傳播，癌細胞必須有效地產生能量，即使在氧化不良和營養稀缺的微環境中也是如此。癌細胞顯示惡化的葡萄糖攝取和糖酵解依賴性代謝（Warburg效應）。此外，惡性細胞還依賴谷氨酰胺消耗來獲得碳，氨基氮用于產生核苷酸，氨基酸和脂質生物合成。

近的研究表明，高增殖性癌細胞通過攝取外源性脂質和激活內源性脂質生物合成而具有脂肪生成活性。利用外源游離脂肪酸（FFA）通過脂肪酸氧化（FAO）代謝途徑產生能量，這在非糖酵解癌如前列腺癌和B細胞淋巴瘤中非常突出。幾種脂肪生成酶，包括乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶（FASN），通常在侵襲性腫瘤中增加，并且它們的表達水平與不良預后相關。CPT1（A和C類型）經常在許多人類腫瘤中過表達。已知脂肪組織和FFA顯著促進癌細胞存活，增殖和遷移。先前發表的研究還表明，抗VEGF治療和組織缺氧通過癌細胞中的HIF-1α依賴性機制增加脂質轉運和儲存。

在這項工作中，華中科技大學同濟醫學院聶國輝研究組，上海中醫藥大學李琦研究組及卡羅林斯卡醫學院曹義海研究組合作通過脂質代謝重編程揭示了AAD抗性的替代機制。通過抑制血管生成來AAD觸發的氧和營養物耗盡，將葡萄糖依賴性代謝轉換為脂質依賴性代謝，后一代謝途徑在小數量的微血管存在下，保證腫瘤生長。研究結果通過結合AAD和針對脂質代謝途徑的藥物提出了有效治療的概念。