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Nature里程碑：除基因突變，“太干凈”也會導致兒童癌癥
| 導讀 | 科學家們就兒童白血病的起源已經爭論了一個多世紀。5月21日，發表在Nature Reviews Cancer上的一篇重要綜述揭示了大多數兒童白血病的可能原因。讓人驚訝的是，分析結果顯示，細菌和病毒感染在其中發揮了極其關鍵的作用。這一重要發現也被BBC以《缺失微生物“導致”兒童癌癥》（Missing microbes 'cause' childhood cancer）為題進行了報道。 |
圖片來源：Nature Reviews Cancer（doi:10.1038/s41568-018-0015-6）
導致ALL的兩步關鍵過程
倫敦癌癥研究所的Mel Greaves教授是這篇題為“A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia”的綜述的wei一作者，他分析了收集到的關于急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia，ALL，zui常見的兒童癌癥）有史以來zui全面的證據，并得出了重要的結論：ALL是由基因突變和接觸感染（exposure to infection）兩步過程導致的。
具體來說，*步涉及在胎兒出生之前發生的、能夠誘發兒童患白血病的基因突變。不過，只有1%天生攜帶這種基因突變的兒童會繼續發展成白血病。
第二步與感染相關：通過接觸一種或多種常見感染，ALL也可能在兒童時期的晚些時候被觸發。不過，這主要發生在生命的*年經歷了“干凈童年”（'clean' childhoods，與其他嬰兒或年齡較大的兒童沒有太多互動）的兒童中。
Mel Greaves教授（圖片來源：ICR）
Greaves教授認為，兒童ALL是現代社會進步的一個“悖論”——在生命早期缺乏微生物暴露（microbial exposure）反而會導致免疫系統發生故障。而他的發現意味著，在嬰兒期用一些方法刺激或“啟動”免疫系統可能能夠預防ALL。
質疑先前觀點，提出“延遲感染”理論
具體來說，在這篇具有里程碑意義的論文中，Greaves教授匯集了超過30年的關于兒童白血病遺傳學、細胞生物學、免疫學、流行病學和動物模型的研究。
經過分析，他質疑了先前判定環境因素（如電離輻射、電纜、電磁波或人造化學物質）可能是導致白血病的主要原因的報告，認為沒有強有力的證據能夠證明這些因素是致病的主要原因。相反，他提出了ALL病因的“延遲感染”（delayed infection）理論，即早期感染有利于啟動免疫系統，但在沒有早期啟動的情況下，之后的感染會觸發白血病。
Greaves教授認為，與I型糖尿病、其他自身免疫性疾病和過敏癥相同，如果兒童的免疫系統在生命的*年得到恰當的“啟動”，那么，兒童白血病可能是可以預防的。
圖片來源：Nature Reviews Cancer
兒童ALL或可預防
一些調查患ALL的雙胞胎的研究表明，ALL的發生需要2個突變或“兩次打擊”（two 'hits'）。*個突變在子宮中發生，起源于雙胞胎中的其中一人，產生了一群前惡性細胞（pre-malignant cells），這些細胞會通過雙胞胎之間的血液供給傳遞給雙胞胎中的另一人。第二個突變發生在出生后，且在雙胞胎中是不同的。
人類研究和動物實驗都表明，感染（可能是由一系列常見的病毒和細菌引起的）能夠觸發第二個基因突變（打擊，hit）。在Greaves教授調查的一組*案例中，所有病例都感染了流感病毒。小鼠研究也證實，當將經改造后攜帶一種白血病激活基因的小鼠從一個超干凈的、無菌的環境中移至有常見微生物的環境中時，小鼠會發展成ALL。
zui重要的是，人口研究發現，在嬰兒時期早點接觸感染能夠預防ALL，而這zui可能是通過啟動免疫系統實現的。這表明，兒童ALL可能是可以預防的。
現在，Greaves教授正在調查是否早期暴露于無害的“細菌”能夠預防小鼠患白血病。這將帶來一種可能性，即通過使兒童暴露于常見但無害的微生物來防止其患白血病。不過，他也強調了以下2點：1）雖然暴露于普通感染的模式（patterns of exposure to common infections）似乎是至關重要的，但兒童白血病的風險，就像大多數常見癌癥一樣，也受到遺傳易感性和機會（genetic susceptibility and chance）的影響；2）感染是特定適用于ALL的原因，其他更罕見的癌癥類型（包括嬰兒白血病、急性髓系白血病）可能有不同的因果機制。
圖片來源：SCIENCE PHOTO LIBRARY
幾十年工作的“頂點”
Greaves教授說：“我花了40多年的時間研究兒童白血病，在這段時間里，我們對其生物學及治療的理解取得了巨大的進步——因此，今天約90%的病例都被治愈了。但我總覺得，我們的知識有一個缺口——為什么健康的孩子會患上白血病，以及是否這種癌癥是可以預防的。”
“這一新成果是幾十年工作的‘頂點’，為主要類型的兒童白血病是如何發展的提供了可信的解釋。研究明確指出，ALL有一個清晰的生物學原因。在免疫系統未被恰當啟動的兒童中，ALL可由各種各樣的感染觸發。該研究還打破了關于白血病病因的一些長久存在的誤解，如這種疾病通常是由于接觸電磁波或污染引起的。”
“我希望這項研究能對孩子們的生活產生真正的影響。其中，zui重要的影響是，大多數兒童白血病病例很可能是可以預防的。”
參考資料：
Scientists reveal likely cause of childhood leukaemia