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誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）是將一系列誘導(dǎo)因子導(dǎo)入到成熟體細(xì)胞中，并重編程為具有類似胚胎干細(xì)胞特征的一種多能干細(xì)胞，其可以分化成人體多種功能細(xì)胞，且可以在體外培養(yǎng)，如心肌細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、胰島細(xì)胞等，在臨床治療、藥物研發(fā)、醫(yī)療美容等多個(gè)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
近年來(lái)，iPSC領(lǐng)域的關(guān)注度持續(xù)上漲，且隨著細(xì)胞治療藥物的上市，市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿薮蟆Ｈ蛞延卸嗉夜緭碛衖PSC產(chǎn)品管線，但多數(shù)產(chǎn)品均處于臨床前研究階段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2023年3月底，全球iPSC在研管線開(kāi)展臨床試驗(yàn)或獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可的有11項(xiàng)，其中臨床Ⅲ期1項(xiàng)，臨床Ⅱ期1項(xiàng)，臨床Ⅰ/Ⅱ期3項(xiàng)，臨床Ⅰ期4項(xiàng)，獲臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可2項(xiàng)。適應(yīng)癥涉及關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、心力衰竭、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、呼吸衰竭、帕金森病、卒中等疾病。
圖 1.iPSC治療示意圖
iPSC與胚胎干細(xì)胞類似，可在體外無(wú)限復(fù)制，適用于大規(guī)模培養(yǎng)；iPSC可來(lái)源于患者自身，故可減小免疫排斥問(wèn)題；由于iPSC的細(xì)胞來(lái)源是成體細(xì)胞，避免了倫理問(wèn)題。iPSC可根據(jù)需求誘導(dǎo)分化成需要的細(xì)胞，批次間相對(duì)穩(wěn)定，可避免臨床療效不一致情況。
疾病建模：從疾病患者中取體細(xì)胞誘導(dǎo)生成iPSC，定向誘導(dǎo)分化為疾病特異性模型，從而幫助特定疾病匹配合適的治療方案。
新藥開(kāi)發(fā)及測(cè)試：iPSC具有提供生物學(xué)同類細(xì)胞類型的潛力，這些細(xì)胞可用于針對(duì)各類組織細(xì)胞的化合物鑒定，化合物篩選，靶標(biāo)驗(yàn)證，和作為測(cè)試藥物療效和安全性的工具。
細(xì)胞療法：目前正在探索iPSC來(lái)源的NK細(xì)胞療法、iPSC來(lái)源的CAR-T細(xì)胞療法等，以望降低成本提高藥物的可及性。
個(gè)性化治療：iPSC技術(shù)可以結(jié)合CRISPR等基因編輯技術(shù)，定向敲除或加入基因，糾正干細(xì)胞基因組內(nèi)的基因差誤，為個(gè)性化醫(yī)療增添了新途徑。
毒理學(xué)測(cè)試：iPSC可用于毒理學(xué)測(cè)試和篩查，使用iPSC或其衍生的特定組織的細(xì)胞，通過(guò)活細(xì)胞來(lái)評(píng)估該組織的細(xì)胞對(duì)化合物或藥物的安全性。
此外，iPSC還可以運(yùn)用于3D生物打印、組織工程、生物反應(yīng)器等領(lǐng)域。
iPSC技術(shù)為血液瘤的細(xì)胞治療提供了更穩(wěn)定細(xì)胞來(lái)源，iPSC衍生的CAR-iNK細(xì)胞產(chǎn)品， 用于治療多發(fā)性骨髓瘤，目前Fate Therapeutics的 FT-576已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。iPSC衍生的CAR-iT細(xì)胞產(chǎn)品，F(xiàn)T-819目前處于臨床研究Ⅰ期，用于治療包括B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞 、白血病。BlueRock Therapeutics使用cell+gene平臺(tái)，將iPSC誘導(dǎo)為多巴胺能神經(jīng)元，誘導(dǎo)生成的多巴胺能神經(jīng)元擁有重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的潛力，以實(shí)現(xiàn)恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能、提高生活質(zhì)量的目的，從而達(dá)到治療帕金森的目的，該產(chǎn)品目前已進(jìn)入臨床I期。iPSC再生醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)也為心衰治療提供了新方向，艾爾普再生醫(yī)學(xué)研發(fā)的一種ipsc細(xì)胞治療產(chǎn)品，可用于嚴(yán)重慢性缺血性心力衰竭，目前正在開(kāi)展Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)。iPSC治療還可用于治療移植物抗宿主病，Cynata Therapeutics旗下在研的iPSC衍生的MSC產(chǎn)品已獲批用于急性移植物抗宿主病患者的Ⅱ期臨床治療。
而除了上述的疾病領(lǐng)域外，iPSC的應(yīng)用領(lǐng)域還涉及類器官、血友病、末期肝硬化、晚期糖尿病等。iPSC可衍生為各種成體細(xì)胞的潛能， 使其可以應(yīng)用于多個(gè)臨床領(lǐng)域，與龐大的市場(chǎng)需求相契合，將促使iPSC快速發(fā)展。
iPSC的廣泛應(yīng)用是基于分化能力。通過(guò)不同的細(xì)胞因子，iPSC能夠分化成不同類型的細(xì)胞。翌圣提供一系列高活性細(xì)胞因子，用于支持人iPSC 細(xì)胞的研究。這些產(chǎn)品均經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制，活性已經(jīng)得到驗(yàn)證。
表1. 細(xì)胞因子在iPSC擴(kuò)增和分化中的應(yīng)用
類型 | 細(xì)胞因子 |
用于ESC和iPSC擴(kuò)增 | Activin A、BMP-4、FGF-2、TGF-β1、Wnt 3a |
用于外胚層譜系分化 | BMP-4、 EGF、 FGF-2、Noggin |
用于中胚層譜系分化 | Activin A、 BMP-2、 FGF-2 、BMP-4、DKK-1、FGF-3、FGF-10、 FGF-17、 Flt3-Ligand、IL-3、 IL-6、IL-11、Noggin、 PDGF-BB、SCF、TGF-β1、TPO、VEGF、Wnt-5a |
用于內(nèi)胚層譜系分化 | Activin A、 BMP-4、 FGF-2、 EGF、 FGF-4、 FGF-7、FGF-10、 FGF-17、IGF-1、Noggin、PDGF-BB、VEGF、Shh、Wnt 3a、HGF |
表2. 細(xì)胞因子在iPSC分化中的應(yīng)用
細(xì)胞因子 | 分化的細(xì)胞 |
FGF-2和EGF搭配使用 | 神經(jīng)前體細(xì)胞 |
BMP-2、BMP-4、Activin A、FGF和Wnt-5a | 促使 PSCs 向心肌祖細(xì)胞分化 |
FGF-10和FGF-7 | 可將PSCs分化為胰腺細(xì)胞 |
Wnt3a、Activin A、FGF-4、BMP-4和HGF | 可生成肝前體細(xì)胞 |
BMP-4、Wnt3a、FGF-10、EGF和維甲酸 | 可從PSC產(chǎn)生肺泡II型樣上皮細(xì)胞 |
TGF-β、Noggin、TNF-a、BMP-2、FGF-2 | iPSC能夠分化成間充質(zhì)干細(xì)胞 |
DLL-4、IL-2、BMP-4、TGF-β、IL-33、IL-10 | 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs) |
表3. 細(xì)胞因子在干細(xì)胞分化中的作用
蛋白類別 | 作用 |
EGF | 表皮生長(zhǎng)因子（EGF）是一種強(qiáng)效生長(zhǎng)因子，通過(guò)與其受體（EGFR）結(jié)合發(fā)揮作用，可刺激多種表皮和上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、增值和分化。 |
FGF-2 | 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增值和分化而在多種組織的出生前和出生后發(fā)育以及再生中發(fā)揮重要作用。FGF-2常被用于細(xì)胞培養(yǎng)基的一個(gè)重要組成部分，如人類胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)基、無(wú)血清培養(yǎng)系統(tǒng)。 |
TGF-β1 | 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增值、生長(zhǎng)、分化、運(yùn)動(dòng)以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積等多種功能。也參與胚胎發(fā)生、組織重塑和傷口愈合等生理過(guò)程。 |
Activin A | 活化素A，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化、促進(jìn)神經(jīng)元存活等多種生物學(xué)活性。 |
Wnt3a | Wnt3a屬于信號(hào)蛋白的Wnt家族，在維持胚胎和成體組織的完整性中發(fā)揮重要作用。Wnts 通過(guò)與細(xì)胞膜受體結(jié)合和/或通過(guò)與相鄰細(xì)胞膜受體結(jié)合介導(dǎo)Wnt信號(hào)通路。在胚胎成型、細(xì)胞決定、細(xì)胞增值、CNS發(fā)育和細(xì)胞骨架形成等多種形態(tài)發(fā)生過(guò)程中。 |
Noggin | 能抑制TGF-β家族配體，阻止它們與相應(yīng)的受體結(jié)合。Noggin是BMP-4的拮抗劑，調(diào)節(jié)BMP-2、7、13和14活性。Noggin蛋白在發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白的活性。 |
Flt3-Ligand | Flt3配體，是一種可以調(diào)控早期造血干細(xì)胞增殖的生長(zhǎng)因子。Flt3-Ligand自身不能刺激早期造血細(xì)胞的增殖，但與其他集落刺激因子（CSFs）和白介素等一起可協(xié)調(diào)誘導(dǎo)早期造血細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。 |
BMP-2 | 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2，是一種強(qiáng)效的骨誘導(dǎo)細(xì)胞因子，能夠與骨傳導(dǎo)載體如膠原蛋白和合成羥基磷灰石相關(guān)聯(lián)地誘導(dǎo)骨和軟骨形成。BMP-2參與Hedgehog通路、TGF-β信號(hào)通路和細(xì)胞因子及其受體之間的相互作用。 |
FGF-10 | 是一種肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，屬于FGF家族。該家族的蛋白質(zhì)通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，在各種組織的產(chǎn)前發(fā)育、產(chǎn)后生長(zhǎng)和再生過(guò)程中發(fā)揮著核心作用。 |
IGF-1 | 胰島素樣生長(zhǎng)因子1, 是一種多肽生長(zhǎng)因子，在體外刺激各種細(xì)胞類型的增殖和存活，包括肌肉、骨骼和軟骨組織。IGF在結(jié)構(gòu)和功能上與胰島素相似，但具有比胰島素高得多的促生長(zhǎng)活性。 |
VEGF165 | 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子165, 是一種強(qiáng)效的生長(zhǎng)和血管生成細(xì)胞因子。它刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和存活，并促進(jìn)血管生成和血管通透性。 |
TPO | 血小板生成素,是一種在肝臟、腎臟和骨骼肌中產(chǎn)生的譜系特異性生長(zhǎng)因子。它能刺激巨核細(xì)胞的增殖和成熟，并促進(jìn)體內(nèi)血小板循環(huán)水平的提高。 |
HGF | 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)、形態(tài)發(fā)生、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和增強(qiáng)神經(jīng)元存活，是肝臟再生過(guò)程中至關(guān)重要的有絲分裂原，尤其是在肝部分切除術(shù)和其他肝損傷后。 |
Shh | 音猬因子，胚胎發(fā)育過(guò)程中重要的信號(hào)分子，包括T細(xì)胞分化、增殖和分泌。它還控制著神經(jīng)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞，對(duì)胸腺細(xì)胞的分化和增殖很重要。 |
FGF-4 | 一種肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，是FGF家族的一員。該家族的蛋白質(zhì)通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，在各種組織的產(chǎn)前發(fā)育、產(chǎn)后生長(zhǎng)和再生過(guò)程中發(fā)揮著核心作用。FGF-4信號(hào)通過(guò)FGFR 1c、2c、3c和4發(fā)揮作用。 |
Wnt-5a | Wnt5a可激活非經(jīng)典的Wnt/ Ca2+信號(hào)通路,參與調(diào)控胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖分化和癌癥等重要生理和病理過(guò)程。。 |
IL-3 | 白細(xì)胞介素 3，一種造血生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)巨核細(xì)胞、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞、紅細(xì)胞系、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞系的定向祖細(xì)胞的存活、分化和增殖。 |
PDGF-BB | 人血小板衍生生長(zhǎng)因子B,具有促有絲分裂、分化、趨化和血管生成的作用。 |
Vitronectin | 玻連蛋白，一種結(jié)構(gòu)蛋白，可在細(xì)胞外基質(zhì)中形成纖維狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，參與細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞內(nèi)骨架的連接，對(duì)細(xì)胞的粘附、遷移、增殖、分化等過(guò)程發(fā)揮重要作用。Vitronectin蛋白與iPS細(xì)胞的生成和分化密切相關(guān)，在iPSC細(xì)胞的生成和維持過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 |
IL-11 | 在體外,IL-11 能促進(jìn)IL-6依賴的漿細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴性B細(xì)胞的發(fā)育。在含IL-11、EPO的培養(yǎng)基中原始細(xì)胞可分化成巨噬細(xì)胞。 |
DLL-4 | DLL4作為Notch配體參與Notch信號(hào)通路，可以激活NOTCH1和NOTCH4。DLL4參與血管生成，并負(fù)調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移以及血管生成發(fā)芽。DLL4可以綁定到Notch-1和Notch-4。 |
表4. 細(xì)胞因子產(chǎn)品信息
英文名稱 | 中文名稱 | 貨號(hào) |
Human bFGF/FGF-2 | 人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 | 91330ES |
Human EGF | 人表皮生長(zhǎng)因子 | 92701ES |
Human GM-CSF | 人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 | 91113ES |
Human Activin A | 人激活素A | 91702ES |
Human TNF-alpha | 人腫瘤壞死因子 | 90601ES |
Human VEGF165 | 人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子165 | 91502ES |
Human TGF-β 1 | 人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 | 91701ES |
Human SCF | 人干細(xì)胞因子 | 92251ES |
Human BMP-2 | 人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 2 | 92051ES |
Human BMP-4 | 人骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 | 92053ES |
Human HGF | 人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 | 92055ES |
Human Vitronectin | 人玻連蛋白 | 92549ES |
Human Wnt3a | 人wnt3a蛋白 | 92276ES |
Huma TPO | 人血小板生成素 | 92252ES |
Human FGF-7 | 人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子7 | 91304ES |
Human IGF-1 | 人胰島素樣生長(zhǎng)因子1 | 92201ES |
Human SHH | 人音猬因子 | 92566ES |
Human FGF-10 | 人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子10 | 91306ES |
Human PDGF-BB | 人血小板衍生生長(zhǎng)因子B | 91605ES |
Human PDGF-AA | 人血小板衍生生長(zhǎng)因子A | 91601ES |
Human OSM | 人抑瘤素M | 92254ES |
Human IL-3 | 人白介素3 | 90104ES |
Human VEGF121 | 人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子121 | 91503ES |
Human IL-11 | 人白介素11 | 90110ES |
Human Noggin | 人頭蛋白 | 92528ES |
Human FGF-4 | 人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子4 | 91303ES |
Human DLL-4 | 人Delta-like 蛋白 4 | 93874ES |
高生物活性：更低的ED50，更高的蛋白比活性。
低內(nèi)毒素：< 0.01EU/μg蛋白。
高純度：>95%，經(jīng)SDS-PAGE和HPLC雙重檢測(cè)。
產(chǎn)品形態(tài)：凍干粉。
多種類器官培養(yǎng)驗(yàn)證
Human Wnt3a
Recombinant Human BMP-2 Protein 生物活性比進(jìn)口品牌高1.5倍
Human IL-3 Protein
Human FGF-2
產(chǎn)品名稱 | 貨號(hào) | 規(guī)格 |
Human TGF-β1 | 91701ES | 5μg 100μg |
Human GM-CSF | 91102ES | 5μg 100μg |
Human Wnt3a | 92276ES | 10μg 100μg |
Human Wnt5a | 92282ES | 10μg 100μg |
Human BMP-4 | 92053ES | 10μg 100μg |
Human Activin A | 91702ES | 10μg 100μg |
Human SHH | 92566ES | 5μg 100μg |
Human Noggin | 92528ES | 5μg 100μg |
Human FGF-2 | 91330ES | 10ug 100μg |
Human IL-6 | 90107ES | 5μg 100μg |
Human EGF | 92701ES | 100 μg 500 μg |
Human SCF | 92251ES | 10μg 100μg |
Human TPO | 92252ES | 100μg 1mg |
Human VEGF165 | 91502ES | 10μg 100μg |
Human IGF-1 | 92201ES | 100ug 500 μg |
Human PDGF-BB | 91605ES | 10ug 100μg |
Human PDGF-AA | 91601ES | 10μg 100μg |
Human KGF-2/FGF-10 | 91306ES | 5μg 100μg |
Human KGF-1/FGF-7 | 91304ES | 10μg 100μg |
Human IL-3 | 90104ES | 10μg 100μg |
Human Flt-3 Ligand | 92259ES | 10μg 100μg |
Human HGF | 92055ES | 10μg 50μg |
Human BMP-2 | 92051ES | 10μg 100μg |
Human IL-11 | 90110ES | 10μg 100μg |
Human DLL-4 | 93874ES | 100μg 500μg |
