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概述

清潔驗證是現行藥品生產質量管理規范（cGMP，Current  Good Manufacturing Practices）的重要組成部分，旨在保證藥品的純度、質量、療效。患者的安全始終是最重要的。多年來，法規始終要求對清潔過程進行驗證。然而許多廠商至今仍然沿用傳統方法，即提取淋洗水和擦拭棉簽樣品，然后在實驗室分析總有機碳（TOC）和電導率，以達到法規要求。

傳統的清潔驗證方法雖然合規，卻十分耗時，錯誤機率大，資本設備利用率低。目前行業將在線清潔驗證視為更有效、更可持續的清潔驗證和確認方法。本文簡要介紹Sievers分析儀提供的解決方案，即使用Sievers*M9分析儀來分析TOC和電導率，進行精準、清晰、嚴謹的清潔驗證和確認。

目前的挑戰

傳統上，清潔驗證和確認是通過手動取樣和實驗室分析來完成的，其工作流程在質量和效率方面有下列明顯缺點：

?取樣耗時，需要分析人員準備樣品容器、打印樣品標簽、提取樣品、將樣品送到實驗室進行分析、然后還需輸入和復查數據。棉簽擦拭技術還要求進行繁瑣的驗證和培訓工作，才能獲得理想的回收率。

?在進行取樣和實驗室分析時，可能會損害樣品的安全性。在取樣的程序中，必須評估樣品污染的風險和樣品存儲的穩定性。

?實驗室流程常常延誤數據發布，增加設備停機時間。

?現場提取的一個樣品只代表一個時間點的清潔狀況，無法代表整個清潔周期的狀況。

過程分析技術

FDA于2004年發布了“過程分析技術（PAT，Process  Analytical Technology）”指導文件1。該文件包括非約束性建議，鼓勵cGMP廠家按照過程分析技術來理解工藝、控制工藝、持續證明設備的清潔驗證狀態。過程分析技術允許實時測量所需的質量特性。有了這些實時數據，就能掌握和證明清潔驗證的狀態，而無需進行人工取樣或實驗室分析。過程分析技術根據質量特性的測量結果來評估清潔度，而非僅僅對預定的時間點進行測量。公司采用過程分析技術，能夠優化清潔驗證工藝，節省清潔的時間、用料和用水，減少設備停機時間和人為錯誤。過程分析技術同樣受FDA的嚴格監管，因此用來評估清潔度和放行設備的清潔工藝系統必須經過充分驗證并符合規則標準，這一點至關重要。

比較分析儀和傳感器

在選擇合適的在線技術時，必須清楚了解相關的應用和法規。為了充分發揮過程分析技術的實時放行設備的作用，必須使用經過驗證的儀器，儀器必須滿足合規性、方法驗證、數據安全等方面的要求。大多數在線TOC分析儀都用電導率來測量碳含量。SieversTOC分析儀（例如Sievers M9 分析儀）就是碳分析儀，用透氣膜將干擾性化合物與CO2分離，從而準確測量碳含量。此技術能夠確保測量的準確性和精確性。傳感器測量氧化前后的電導率。雖然許多TOC儀器都以某種方式測量氧化前后的電導率，但在傳感器測量的結果電導率中，沒有將干擾性離子分離出去。TOC引起電導率變化，但碳以外的其它物質也能引起電導率變化。如果樣品中含有干擾性物質（比如在清潔過程中常見的干擾物），就會產生報數偏高或偏低的情況。（見圖1）

傳感器不僅有錯報的風險，而且在校準、驗證、維護時，可能有不合規和效率低的問題。例如，在驗證線性和特異性時，就無法用ICH Q2（R1）規則來驗證傳感器方法，而在使用數據來釋放cGMP設備時，驗證分析方法是關鍵環節。對于傳感器來說，校準、驗證系統適用性、維護等過程很繁瑣，需要將文件資料甚至儀器送到廠家進行處理。而 Sievers M9分析儀的維護、校準、系統適用性就可以自行完成，Sievers分析儀提供當場驗證、維護、故障排除等現場支持。Sievers M9分析儀除了報告驗證的、準確的TOC數據之外，還同時測量無機碳和電導率。有了這三種質量特性數據，就能全面而清晰地了解清潔工藝。

Sievers 的解決方案

有了總有機碳、無機碳、電導率這三種數據，就能全面掌握清潔工藝。可以同時評估這三種質量特性，從而優化工藝、排除故障、或調查不合格結果（OOS，Out-ofSpecification）。一旦在驗證數據中確定了各個質量特性的控制范圍，就能快速識別和糾正偏離工藝控制范圍或規格的錯誤。也可以同時使用這些數據來調查故障根源，如圖2所示。

為了演示M9分析儀與原位清洗（CIP，Clean-In-Place）工作站的整合與通信，以實時進行在線分析和報告數據，位于科羅拉多州博爾德市的Sievers分析儀開發實驗室將Sievers M9便攜式TOC分析儀與原位清洗站整合在一起（圖3）。 實驗室模仿廠家普遍采用的清潔工藝，調整了流量、壓力、時間、清潔方法。最終方案依照廠家所面臨的復雜取樣過程，無論對于時間、體積、或壓力等限制，Sievers M9分析儀都能與組件成功整合，自動進行加壓取樣或非加壓取樣。還需注意，M9便攜式分析儀與M9實驗室型分析儀采用相同的技術。當從實驗室分析轉向在線分析時，相同的 9技術能夠簡化方法轉移過程，無需再進行整套的方法驗證。

減少污染

在分析樣品時，必須考慮樣品流路中的微生物污染風險，并采取措施降低這種風險。Sievers M9 分析儀能夠在不使用額外部件或工藝的情況下降低樣品流路中微生物污染的風險。在清潔循環之間，分析儀用氣動閥和干凈的壓縮空氣來干燥樣品流路。取樣組件和 M9 的“集成在線取樣系統（iOS，Integrated Online Sampler）”都能耐受cGMP工藝常用的滅菌蒸汽、熱水、腐蝕性清潔劑等。當采用Sievers M9在線清潔驗證配置時，分析儀可以用干凈的壓縮空氣吹干樣品流路，使樣品流路保持清潔、干燥，為下一次分析做好準備。這種在線清潔驗證的系統整合為管控和降低污染風險提供了自動化的解決方案。

驗證和數據可靠性

Sievers M9與原位清洗系統相整合的在線清潔驗證技術，為合規性達標提供了精準而有力的方法。Sievers驗證支持包第一和第二冊滿足儀器合規所需的全部要求，能夠確保測量數據的準確性，可以用來釋放關鍵性cGMP 設備。數據可靠性始終是cGMP廠家所關注的重要議題。配置了DataGuard軟件的Sievers M9 TOC分析儀滿足聯邦法規 21 CFR PART 11 以及數據可靠性準則的全部要求。具有可修改權限的各種用戶級別確保所有用戶都有正確的訪問級別。審計追蹤能夠捕獲任何人在儀器上執行的任何操作活動，其中包括執行的時間和用戶信息。數據、方法、審計追蹤都是不能更改或刪除的。DataGuard允許以符合數據可靠性規則的方式來分析、存儲、傳輸實時數據。

總結

隨著生產需求不斷增加，越來越多的廠家采用過程分析技術來改善運營效率和精益生產流程。在線清潔驗證幫助廠家掌握工藝、控制流程、管理風險、提升效率、優化生產，而這些都是實驗室監測所無法做到的。 Sievers M9提供精確的、準確的、定量的、耐用的分析技術，能夠充分利用清潔驗證數據。這些經過驗證的精準分析數據，可以用來以符合數據可靠性規則的方式進行重要決策、實時放行設備、排查故障、優化清潔工藝。 Sievers 分析儀為廠家的在線清潔驗證提供解決方案，其中包括提供儀器、驗證、合規支持、技術服務、不合格結果（OOS，Out of Specification）支持、提供標樣、安裝組件、應用支持等。

參考文獻

1. Guidance for Industry PAT—A Framework for Innovative Pharmaceutical  Development, Manufacturing, and Quality Assurance. FDA, 2004

• SieversM9便攜式TOC分析儀

  檢測儀器在線詢價