一、癌癥不僅是基因突變驅動的細胞病,更是一個“動態生態系統”。
腫瘤微環境(TME)在腫瘤發生→進展→侵襲→血行播散→遠處轉移全過程中的時空演變規律,并討論如何以 TME 為靶點開展精準治療。
• 關鍵詞:生態系統、雙向通訊、背景依賴、免疫編輯、炎癥、CAF、血管生成、轉移前生態位、休眠、類器官/kirkstall Quasi Vivo多器官芯片模型。

二、TME 的組成與基本特征
1. 細胞組分
• 免疫細胞:CD8+/CD4+ T、Treg、B、NK、γδT、iNKT、ILCs;巨噬細胞(TAM)、中性粒細胞(TAN)、單核細胞、DC、MDSC、肥大/嗜酸/血小板等。
• 基質細胞:CAF(myCAF/iCAF/apCAF),ECM、脂肪細胞、神經元、周細胞、血管內皮細胞(BEC/LEC)。
2. 非細胞組分:重塑的 ECM(膠原、纖連蛋白、蛋白聚糖)、可溶性因子(細胞因子、生長因子、外泌體、代謝物)。
3. 核心特征:
- 器官特異性:同一細胞類型在肝、肺、腦表現不同轉錄/功能程序。
- 背景依賴性:患者年齡、性別、肥胖、菌群、慢炎等決定 TME 功能極性(抑瘤 vs 促瘤)。
- 動態互作:癌細胞通過接觸分子(整合素、PD-L1、E-cadherin 等)和旁分泌(EVs、CXCL12、TGF-β)持續“教育”宿主細胞。
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三、腫瘤發生與早期免疫逃逸
1. 免疫監視→免疫編輯→免疫逃逸
• 早期病變即可檢測到 T 細胞浸潤,但隨病變進展出現 PD-L1↑、Treg↑、CD8+ T 功能耗竭。
• 慢性炎癥狀況(IBD、NASH、肥胖)提前建立免疫抑制微環境,加速腫瘤啟動。
2. 炎癥與 CAF 的啟動
• 癌細胞-巨噬細胞-成纖維細胞三方互作,誘導 ROS、細胞因子風暴,造成 DNA 損傷并招募 CAF。
• CAF 通過 ECM 重塑、血管生成因子(VEGF-A、FGF2)和免疫抑制因子(TGF-β、CXCL12)形成“纖維化-炎癥-血管”正反饋。

四、TME 在局部進展中的功能
1. 免疫抑制網絡
• TAM:M1/M2 混合狀態;TIE2+ 巨噬細胞位于血管周,分泌 VEGF-A 導致局灶血管滲漏。
• TAN:N1/N2 可塑性;NETs 介導 ECM 重塑并喚醒休眠癌細胞。
• MDSC:消耗精氨酸/胱氨酸、產 ROS,直接抑制 T/NK 細胞。
2. CAF 亞群與 ECM 力學
• myCAF:高 α-SMA、膠原交聯 → 組織硬度↑ → 促侵襲。
• iCAF:分泌 IL-6、LIF、CSF-1 → 招募免疫抑制細胞。
• apCAF:表達 MHC-II,但無共刺激信號,誘導 T 細胞耐受。
• 靶向策略:FAP-CAR-T、LOX/NOX4 抑制劑、CXCL12 中和抗體。
3. 血管生成與免疫屏障
• 腫瘤血管低黏附分子(ICAM-1↓)+ 高免疫檢查點(PD-L1↑、FasL↑)→ T 細胞被物理/化學排斥。
• 抗血管治療(anti-VEGF)可“正?;毖?、增強 T 細胞浸潤,與 ICB 協同。

五、轉移級聯中的 TME 角色
1. 侵襲-內滲
• EMT 與集體遷移并存:CAF 通過 N-cadherin-E-cadherin 異型連接牽引癌細胞;巨噬細胞分泌 EGF、TGF-β 誘導 invadopodia。
• TMEM 門戶:TIE2+ 巨噬-癌細胞-EC 三元結構密度可預測乳腺癌遠處轉移;化療可誘導其增多。
2. 循環腫瘤細胞(CTC)
• 20,000–700,000 個/克腫瘤/日釋放;半衰期僅幾分鐘。
• 生存機制:CTC-血小板“披風”抗剪切+ MHC-I;CTC-中性粒細胞簇促進細胞周期。
3. 轉移前生態位(PMN)
• 原發瘤分泌 G-CSF、LOX、外泌體 RNA → 動員 VEGFR1+ 造血祖細胞、誘導 ECM 重塑(纖維連接蛋白↑、MMP9↑)。
• 器官趨向:外泌體整合素 α6β4 靶向肺,αvβ5 靶向肝。
4. 器官特異性定植與休眠
• 骨:NG2+/Nestin+ MSC 釋放 TGF-β2/BMP7 → p38-p27 軸維持休眠;EZH2 抑制劑打破休眠。
• 肺:III 型膠原波形排列維持休眠;Tenascin-C-TLR4-NO 軸驅動蘇醒。
• 肝:肝細胞 IL-6/SAA 信號構建纖維化生態位;肝星形細胞 CXCL12 抑制 NK。
• 腦:星形細胞 laminin-211 通過 dystroglycan-YAP 維持休眠;DTC 與神經元形成偽突觸,NMDAR 信號促增殖。

六、TME 靶向治療進展與挑戰
1. 已獲批或臨床階段策略
• 免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1、CTLA-4)。
• 抗血管:抗 VEGF/VEGFR、TIE2 抑制劑。
• 髓系細胞:CSF-1R、CXCR1/2、CCR2 抑制劑;TAM 再教育(CD40 激動劑)。
• CAF:FAP-CAR-T、NOX4 抑制劑、TGF-β/LOX 抑制劑。
• ECM:膠原交聯抑制劑、FAK 抑制劑、HA 降解酶。
2. 組合策略
• ICB + 抗血管:促進 T 細胞浸潤。
• ICB + CAF 靶向:解除 T 細胞排斥。
• 放療/化療 + 免疫:誘導免疫原性細胞死亡 + TAM 再編程。
3. 當前瓶頸
• TME 高度異質性 → 需精準生物標志物。
• 獲得性耐藥(代償通路、細胞可塑性)。
• 臨床試驗設計:組合爆炸、患者分層不足。
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七、技術前沿與未來方向
1. 單細胞/空間多組學:解析細胞亞群、通訊網絡、進化軌跡。
2. AI 整合:多模態數據預測藥物響應與耐藥。
3. 類器官-芯片系統:
• 患者 PDO + 免疫/基質/血管共培養,構建“Kirkstall Quasi Vivo多器官串聯芯片”,實時模擬轉移級聯。
• 用于高通量組合治療篩選、休眠 DTC 研究、循環免疫標志物驗證。
4. 系統性因素:菌群、肥胖、衰老、晝夜節律、環境暴露等如何重塑 TME。
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腫瘤微環境是一條由癌細胞主導、宿主多細胞網絡共同譜寫的“動態長卷”,深刻理解其時空演變,將類器官-芯片等新一代模型與 AI 驅動的精準治療策略結合,有望突破傳統治療的瓶頸。

附:類 器 官 技 術 在 腫 瘤 研 究 中 的 應 用
類器官是模擬體內器官結構和功能的三維體外模型,可重現腫瘤微環境的關鍵特征,其在腫瘤研究中的應用與本文強調的 “TME 動態演變”“器官特異性” 高度契合。
1. 類器官的核心應用
模擬腫瘤微環境
構建包含腫瘤細胞、免疫細胞、CAFs 和 ECM 的腫瘤類器官,重現 TME 的細胞互作。例如,將乳腺癌類器官與 TAMs 共培養,可研究 TAMs 對腫瘤細胞侵襲的調控(如本文所述的 TAM 分泌 EGF 促進遷移)。 藥物篩選
通過類器官模型測試靶向 TME 的藥物(如抗 PD-1 抗體、CAFs 抑制劑),評估其對免疫細胞浸潤、血管生成的影響,預測患者響應。 轉移機制研究
構建不同器官來源的類器官(如肺、肝類器官),模擬轉移灶的器官特異性 TME,研究腫瘤細胞定植偏好性(如本文提到的 “種子 - 土壤” 假說)。
2. 類器官串聯芯片動態構建系統的功能應用
Kirkstall Quasi Vivo串聯類器官芯片動態系統將類器官與微流控芯片結合,動態模擬腫瘤進展的連續過程,其功能與上文描述的 TME 動態演變高度匹配:
動態重現腫瘤進展階段
通過串聯 “原發灶類器官 - 血管芯片 - 轉移器官類器官”,模擬腫瘤侵襲、內滲、循環和轉移定植。例如,在芯片中觀察 TAMs 介導的腫瘤細胞穿過血管內皮(內滲過程),驗證本文所述的 TMEM 作用。 實時監測細胞互作
利用芯片的微流控環境,動態追蹤細胞因子(如 VEGF)、外泌體的傳遞,以及免疫細胞(如 CD8?T 細胞)的浸潤動態,解析 TME 中 “雙向通訊” 機制。 模擬轉移前生態位形成
在芯片中引入骨髓來源細胞和器官特異性基質細胞,研究原發腫瘤外泌體如何改造遠處類器官(如肺類器官),驗證本文中 “轉移前生態位” 的形成機制。 高通量藥物測試
在動態系統中同時評估藥物對原發灶、循環細胞和轉移灶的影響,篩選聯合療法(如抗血管生成藥物 + 免疫療法),預測其對 TME 的重塑效果(如改善血管通透性以增強 T 細胞浸潤)。
類器官技術,尤其是Kirkstall Quasi Vivo串聯類器官芯片動態系統,能精準重現腫瘤微環境的動態演變和器官特異性,為解析 TME 在癌癥進展中的作用提供了強大工具,有望加速 TME 靶向療法的開發和個性化醫療的實現。
北 京 基 爾 比 生物科技公司主營產品:
Kilby 全自動3D細胞培養儀,
Kilby Gravity 微超重力三維細胞培養系統,
動植物3D回轉重力環境模擬系統,隨機定位儀,
Kilby Bio類器官芯片搖擺灌注儀,
Kirkstall Quasi Vivo 類器官串聯芯片3D仿生培養系統

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