一、癌癥不僅是基因突變驅動的細胞病，更是一個“動態生態系統”。  

腫瘤微環境（TME）在腫瘤發生→進展→侵襲→血行播散→遠處轉移全過程中的時空演變規律，并討論如何以 TME 為靶點開展精準治療。 

• 關鍵詞：生態系統、雙向通訊、背景依賴、免疫編輯、炎癥、CAF、血管生成、轉移前生態位、休眠、類器官/kirkstall Quasi Vivo多器官芯片模型。

二、TME 的組成與基本特征  

1. 細胞組分

 • 免疫細胞：CD8+/CD4+ T、Treg、B、NK、γδT、iNKT、ILCs；巨噬細胞（TAM）、中性粒細胞（TAN）、單核細胞、DC、MDSC、肥大/嗜酸/血小板等。  

 • 基質細胞：CAF（myCAF/iCAF/apCAF），ECM、脂肪細胞、神經元、周細胞、血管內皮細胞（BEC/LEC）。  

2. 非細胞組分：重塑的 ECM（膠原、纖連蛋白、蛋白聚糖）、可溶性因子（細胞因子、生長因子、外泌體、代謝物）。  

3. 核心特征：  

   - 器官特異性：同一細胞類型在肝、肺、腦表現不同轉錄/功能程序。  

   - 背景依賴性：患者年齡、性別、肥胖、菌群、慢炎等決定 TME 功能極性（抑瘤 vs 促瘤）。  

   - 動態互作：癌細胞通過接觸分子（整合素、PD-L1、E-cadherin 等）和旁分泌（EVs、CXCL12、TGF-β）持續“教育”宿主細胞。

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三、腫瘤發生與早期免疫逃逸  

1. 免疫監視→免疫編輯→免疫逃逸  

   • 早期病變即可檢測到 T 細胞浸潤，但隨病變進展出現 PD-L1↑、Treg↑、CD8+ T 功能耗竭。  

   • 慢性炎癥狀況（IBD、NASH、肥胖）提前建立免疫抑制微環境，加速腫瘤啟動。  

2. 炎癥與 CAF 的啟動  

   • 癌細胞-巨噬細胞-成纖維細胞三方互作，誘導 ROS、細胞因子風暴，造成 DNA 損傷并招募 CAF。  

   • CAF 通過 ECM 重塑、血管生成因子（VEGF-A、FGF2）和免疫抑制因子（TGF-β、CXCL12）形成“纖維化-炎癥-血管”正反饋。

四、TME 在局部進展中的功能  

1. 免疫抑制網絡  

   • TAM：M1/M2 混合狀態；TIE2+ 巨噬細胞位于血管周，分泌 VEGF-A 導致局灶血管滲漏。  

   • TAN：N1/N2 可塑性；NETs 介導 ECM 重塑并喚醒休眠癌細胞。  

   • MDSC：消耗精氨酸/胱氨酸、產 ROS，直接抑制 T/NK 細胞。  

2. CAF 亞群與 ECM 力學  

   • myCAF：高 α-SMA、膠原交聯 → 組織硬度↑ → 促侵襲。  

   • iCAF：分泌 IL-6、LIF、CSF-1 → 招募免疫抑制細胞。  

   • apCAF：表達 MHC-II，但無共刺激信號，誘導 T 細胞耐受。  

   • 靶向策略：FAP-CAR-T、LOX/NOX4 抑制劑、CXCL12 中和抗體。  

3. 血管生成與免疫屏障  

   • 腫瘤血管低黏附分子（ICAM-1↓）+ 高免疫檢查點（PD-L1↑、FasL↑）→ T 細胞被物理/化學排斥。  

   • 抗血管治療（anti-VEGF）可“正常化”血管、增強 T 細胞浸潤，與 ICB 協同。

五、轉移級聯中的 TME 角色  

1. 侵襲-內滲  

   • EMT 與集體遷移并存：CAF 通過 N-cadherin-E-cadherin 異型連接牽引癌細胞；巨噬細胞分泌 EGF、TGF-β 誘導 invadopodia。  

   • TMEM 門戶：TIE2+ 巨噬-癌細胞-EC 三元結構密度可預測乳腺癌遠處轉移；化療可誘導其增多。  

2. 循環腫瘤細胞（CTC）  

   • 20,000–700,000 個/克腫瘤/日釋放；半衰期僅幾分鐘。  

   • 生存機制：CTC-血小板“披風”抗剪切+ MHC-I；CTC-中性粒細胞簇促進細胞周期。  

3. 轉移前生態位（PMN）  

   • 原發瘤分泌 G-CSF、LOX、外泌體 RNA → 動員 VEGFR1+ 造血祖細胞、誘導 ECM 重塑（纖維連接蛋白↑、MMP9↑）。  

   • 器官趨向：外泌體整合素 α6β4 靶向肺，αvβ5 靶向肝。  

4. 器官特異性定植與休眠  

   • 骨：NG2+/Nestin+ MSC 釋放 TGF-β2/BMP7 → p38-p27 軸維持休眠；EZH2 抑制劑打破休眠。  

   • 肺：III 型膠原波形排列維持休眠；Tenascin-C-TLR4-NO 軸驅動蘇醒。  

   • 肝：肝細胞 IL-6/SAA 信號構建纖維化生態位；肝星形細胞 CXCL12 抑制 NK。  

   • 腦：星形細胞 laminin-211 通過 dystroglycan-YAP 維持休眠；DTC 與神經元形成偽突觸，NMDAR 信號促增殖。

六、TME 靶向治療進展與挑戰  

1. 已獲批或臨床階段策略  

   • 免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4）。  

   • 抗血管：抗 VEGF/VEGFR、TIE2 抑制劑。  

   • 髓系細胞：CSF-1R、CXCR1/2、CCR2 抑制劑；TAM 再教育（CD40 激動劑）。  

   • CAF：FAP-CAR-T、NOX4 抑制劑、TGF-β/LOX 抑制劑。  

   • ECM：膠原交聯抑制劑、FAK 抑制劑、HA 降解酶。  

2. 組合策略  

   • ICB + 抗血管：促進 T 細胞浸潤。  

   • ICB + CAF 靶向：解除 T 細胞排斥。  

   • 放療/化療 + 免疫：誘導免疫原性細胞死亡 + TAM 再編程。  

3. 當前瓶頸  

   • TME 高度異質性 → 需精準生物標志物。  

   • 獲得性耐藥（代償通路、細胞可塑性）。  

   • 臨床試驗設計：組合爆炸、患者分層不足。

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七、技術前沿與未來方向  

1. 單細胞/空間多組學：解析細胞亞群、通訊網絡、進化軌跡。  

2. AI 整合：多模態數據預測藥物響應與耐藥。  

3. 類器官-芯片系統：  

   • 患者 PDO + 免疫/基質/血管共培養，構建“Kirkstall Quasi Vivo多器官串聯芯片”，實時模擬轉移級聯。  

   • 用于高通量組合治療篩選、休眠 DTC 研究、循環免疫標志物驗證。  

4. 系統性因素：菌群、肥胖、衰老、晝夜節律、環境暴露等如何重塑 TME。

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腫瘤微環境是一條由癌細胞主導、宿主多細胞網絡共同譜寫的“動態長卷”，深刻理解其時空演變，將類器官-芯片等新一代模型與 AI 驅動的精準治療策略結合，有望突破傳統治療的瓶頸。

附：類 器 官 技 術 在 腫 瘤 研 究 中 的 應 用

類器官是模擬體內器官結構和功能的三維體外模型，可重現腫瘤微環境的關鍵特征，其在腫瘤研究中的應用與本文強調的 “TME 動態演變”“器官特異性” 高度契合。

1. 類器官的核心應用

• 模擬腫瘤微環境

  構建包含腫瘤細胞、免疫細胞、CAFs 和 ECM 的腫瘤類器官，重現 TME 的細胞互作。例如，將乳腺癌類器官與 TAMs 共培養，可研究 TAMs 對腫瘤細胞侵襲的調控（如本文所述的 TAM 分泌 EGF 促進遷移）。

• 藥物篩選

  通過類器官模型測試靶向 TME 的藥物（如抗 PD-1 抗體、CAFs 抑制劑），評估其對免疫細胞浸潤、血管生成的影響，預測患者響應。

• 轉移機制研究

  構建不同器官來源的類器官（如肺、肝類器官），模擬轉移灶的器官特異性 TME，研究腫瘤細胞定植偏好性（如本文提到的 “種子 - 土壤” 假說）。
  
  

2. 類器官串聯芯片動態構建系統的功能應用

Kirkstall Quasi Vivo串聯類器官芯片動態系統將類器官與微流控芯片結合，動態模擬腫瘤進展的連續過程，其功能與上文描述的 TME 動態演變高度匹配：

• 動態重現腫瘤進展階段

  通過串聯 “原發灶類器官 - 血管芯片 - 轉移器官類器官”，模擬腫瘤侵襲、內滲、循環和轉移定植。例如，在芯片中觀察 TAMs 介導的腫瘤細胞穿過血管內皮（內滲過程），驗證本文所述的 TMEM 作用。

• 實時監測細胞互作

  利用芯片的微流控環境，動態追蹤細胞因子（如 VEGF）、外泌體的傳遞，以及免疫細胞（如 CD8?T 細胞）的浸潤動態，解析 TME 中 “雙向通訊” 機制。

• 模擬轉移前生態位形成

  在芯片中引入骨髓來源細胞和器官特異性基質細胞，研究原發腫瘤外泌體如何改造遠處類器官（如肺類器官），驗證本文中 “轉移前生態位” 的形成機制。

• 高通量藥物測試

  在動態系統中同時評估藥物對原發灶、循環細胞和轉移灶的影響，篩選聯合療法（如抗血管生成藥物 + 免疫療法），預測其對 TME 的重塑效果（如改善血管通透性以增強 T 細胞浸潤）。

類器官技術，尤其是Kirkstall Quasi Vivo串聯類器官芯片動態系統，能精準重現腫瘤微環境的動態演變和器官特異性，為解析 TME 在癌癥進展中的作用提供了強大工具，有望加速 TME 靶向療法的開發和個性化醫療的實現。

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