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Sotuletinib

MCE 國際站：Sotuletinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-12768

CAS：953769-46-5

Synonyms：BLZ945

純度：99.80%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 1 年 -20°C 6 個月

運(yùn)輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：Sotuletinib (BLZ945) 是一種有效，選擇性和腦滲透性的 CSF-1R (c-Fms) 抑制劑，IC50 為 1 nM，選擇性是其他受體酪氨酸激酶同系物的 1000 倍。

生物活性：Sotuletinib (BLZ945) 是一種有效、選擇性和腦滲透性 CSF-1R (c-Fms) 抑制劑，IC₅₀ 為 1 nM ，對其最-接近的受體酪氨酸激酶同系物顯示出超過 1,000 倍的選擇性^[1]。 IC50 和目標(biāo)：IC50：1 nM (CSF-1R)、3.2 μM (c-Kit)、4.8 μM (PDGFRβ)、9.1 μM (Flt3)^[1] In體外：用 Sotuletinib 處理骨髓來源的巨噬細(xì)胞 (BMDM) 可抑制 CSF-1 依賴性增殖 (EC₅₀=67 nM)，并降低 CSF-1R 磷酸化，類似于 CSF-1R 抗體阻斷。 Sotuletinib 還降低 CRL-2467 小膠質(zhì)細(xì)胞、Ink4a/Arf^?/? BMDM（PDG 遺傳背景）和 NOD/SCID BMDM 的活力。重要的是，培養(yǎng)物中的 Sotuletinib 處理不影響任何 PDG 衍生腫瘤細(xì)胞系（所有 Csf-1r 陰性）或 U-87 MG 人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，并且 PDG 細(xì)胞腫瘤球的形成是不受影響。因此，Sotuletinib 對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞沒有直接作用，并通過抑制 CSF-1R 擾亂巨噬細(xì)胞的存活^[1]。 體內(nèi)小鼠接受 Sotuletinib 或載體治療，并評估無癥狀生存期。載體治療隊(duì)列的中位生存期為 5.7 周。與之形成鮮明對比的是，Sotuletinib 顯著提高了長期生存率，64.3% 的患者存活至 26 周試驗(yàn)終點(diǎn)。選擇此終點(diǎn)是因?yàn)?Ink4a/Arf^?/? 小鼠在約 30 周時開始出現(xiàn)自發(fā)性腫瘤，包括淋巴瘤和肉瘤。 Sotuletinib 在長期治療中耐受性良好，沒有明顯的副作用，這與組織病理學(xué)研究一致。組織學(xué)分級顯示所有載體處理的小鼠均存在高級侵襲性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。相比之下，接受 Sotuletinib 治療的動物的腫瘤惡性程度明顯降低，并且在終點(diǎn)時 55.6% 的無癥狀小鼠中沒有可檢測到的病變^[1]。接受 Sotuletinib 的小鼠在宮頸腫瘤和相關(guān)間質(zhì)中顯示出 CSF1R 染色減少，相對于載體處理的小鼠，CSF1R⁺ 間質(zhì)巨噬細(xì)胞顯著減少 (P<0.05)^{[2]< /sup>。}

體外：用 Sotuletinib 治療骨髓來源的巨噬細(xì)胞 (BMDM) 可抑制 CSF-1 依賴性增殖 (EC50=67 nM)，并降低 CSF-1R 磷酸化，類似于 CSF-1R 抗體阻斷。Sotuletinib 還降低了 CRL-2467 小膠質(zhì)細(xì)胞、Ink4a/Arf?/? BMDM（PDG 遺傳背景）和 NOD/SCID BMDM 的活力。重要的是，培養(yǎng)中的 Sotuletinib 治療不會影響任何 PDG 來源的腫瘤細(xì)胞系（所有 Csf-1r 陰性）或 U-87 MG 人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，并且 PDG 細(xì)胞腫瘤球形成不受影響。因此，Sotuletinib 對膠質(zhì)瘤細(xì)胞沒有直接影響，并通過 CSF-1R 抑制擾亂巨噬細(xì)胞存活[1]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：小鼠接受 Sotuletinib 或載體治療，并評估無癥狀生存期。載體治療組的中位生存期為 5.7 周。與之形成鮮明對比的是，Sotuletinib 顯著提高了長期生存率。之所以選擇這一終點(diǎn)，是因?yàn)?Ink4a/Arf?/? 小鼠從約 30 周開始出現(xiàn)自發(fā)性腫瘤，包括淋巴瘤和肉瘤。Sotuletinib 在長期治療中耐受性良好，沒有明顯的副作用，與組織病理學(xué)研究一致。組織學(xué)分級顯示，所有載體治療小鼠均有高級別侵襲性神經(jīng)膠質(zhì)瘤。相比之下，Sotuletinib 治療動物的腫瘤惡性程度明顯較低，終點(diǎn)時 55.6% 的無癥狀小鼠沒有可檢測到的病變[1]。接受索妥替尼治療的小鼠宮頸腫瘤和相關(guān)基質(zhì)中的 CSF1R 染色減少，與接受載體治療的小鼠相比，CSF1R+ 基質(zhì)巨噬細(xì)胞顯著減少（P[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動物實(shí)驗(yàn)：小鼠[2] 使用卡尺測量腫瘤，并根據(jù)以下公式計算體積：體積=(寬度)2×長度/2。在 MMTV-PyMT 小鼠研究中，將 56-63 日齡雌性小鼠根據(jù)腫瘤體積隨機(jī)分組，并給予 20% Captisol 載體或 200 mg/kg Sotuletinib。每天通過口服管飼法給藥一次，每周測量兩次腫瘤體積。5A1 大鼠抗鼠 CSF1 中和抗體或大鼠 IgG 對照以 10 mg/kg 的劑量每 5 天通過腹膜內(nèi)注射給藥。為了計算 MMTV-PyMT 轉(zhuǎn)基因小鼠的肺轉(zhuǎn)移，將福爾馬林固定石蠟包埋的肺進(jìn)行連續(xù)切片，并用蘇木精和伊紅染色。腫瘤區(qū)域根據(jù)腫瘤負(fù)荷（腫瘤總面積除以肺總面積）、大小（腫瘤直徑）以及單盲計數(shù)的單個轉(zhuǎn)移瘤總數(shù)進(jìn)行評分。這些值在整個肺深度范圍內(nèi)取平均值以獲得最終值。MCE 尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：使用 MTT 細(xì)胞增殖試劑盒測定細(xì)胞生長率。簡而言之，將細(xì)胞以三份形式接種在 96 孔板中：膠質(zhì)瘤細(xì)胞系每孔 1×103 個細(xì)胞，BMDM 和 CRL-2467 每孔 5×103 個細(xì)胞，HUVEC 和 HBMEC 細(xì)胞系每孔 2.5×103 個細(xì)胞。對于所有實(shí)驗(yàn)，培養(yǎng)基每 48 小時更換一次。細(xì)胞在存在或不存在 6.7-6,700 nM Sotuletinib 或 8 μg/mL CSF-1R 中和抗體的情況下生長。為了測試對 PDGFR 抑制的敏感性，PDGC 系在存在 10,000 nM STI571 或 10,000 nM PTK787（從 DMSO 中的 10 mM 原液稀釋）的情況下培養(yǎng)。除非另有說明，否則 HUVEC 和 HBMEC 細(xì)胞均添加制造商提供的 ECGF。根據(jù)制造商的方案，使用平板讀數(shù)器通過比色分析檢測 MTT 底物的減少。向每個孔中加入 10 μL MTT 標(biāo)記試劑，然后在 37°C 下孵育 4 小時，然后加入 100 μL MTT 溶解試劑過夜。輕輕地重新懸浮混合物，并在 spectraMax 340pc 平板讀數(shù)器上測量 595 nm 和 750 nm 處的吸光度[1]。MCE 尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：1 nM (CSF-1R), 3.2 μM (c-Kit), 4.8 μM (PDGFRβ), 9.1 μM (Flt3)[1]

熱-銷產(chǎn)品：Carubicin (hydrochloride)  | SBI-553  | Fomc-Gly-Gly-Phe-Gly-OH  | TSQ  | Mitoxantrone (dihydrochloride)

Trending products：Recombinant Proteins  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |   Oligonucleotides

參考文獻(xiàn)：

[1]. Pyonteck SM, et al. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264-72.
[2]. Strachan DC, et al. CSF1R inhibition delays cervical and mammary tumor growth in murine models by attenuating the turnover of tumor-associated macrophages and enhancing infiltration by CD8+ T cells. Oncoimmunology. 2013 Dec 1;2(12):e26968.