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DAPT

MCE 國際站：DAPT

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-13027

CAS：208255-80-5

Synonyms：GSI-IX

純度：0.9997

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：DAPT (GSI-IX) 是一種有效的，口服活性的 γ 分泌酶 (γ-secretase) 抑制劑，對總 amyloid-β (Aβ) 和 Aβ42 的 IC50 分別為 115 nM 和 200 nM。DAPT 抑制 Notch 1 信號傳導并誘導細胞分化。DAPT 還可誘導細胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)。DAPT 具有神經保護活性，并可用于自身免疫性和淋巴增生性疾病，退化性疾病和癌癥的研究。

體外：DAPT 抑制 Aβ 的產生超過 90%，僅適度降低培養基中的 APPβ。盡管 DAPT 處理后 APPβ 減少了約 30%，但這種作用不依賴于濃度，并且可以通過去除 DAPT 來逆轉[1]。 DAPT 的濃度 (0、25、50 和 75 μM) 和 γ-分泌酶產生的 Notch 1 片段 Val1744-NICD 在 48 小時后以劑量依賴性方式降低 (P [3]。 MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

體內：將 DAPT 施用于 PDAPP 小鼠 (100 mg/kg sc)，并檢查大腦皮層中的 DAPT 和 Aβ 水平。處理后 3 小時大腦中達到 490 ng/g 的峰值 DAPT 水平，并且在前 18 小時內持續超過 100 ng/g (~200 nM) 的水平。這些 DAPT 的腦濃度超過了其降低神經元培養物中 Aβ 的 IC50 (115 nM)，并產生了穩健和持續的藥效學效應[1]。 DAPT 通過下調大鼠Notch 1和核因子kappa B的表達來保護大腦免受腦缺血。Western blot 分析還顯示，DAPT (0.03 mg/kg) 組 Notch 1 和 NF-κB 表達顯著降低 (P[2]。 MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

動物實驗：小鼠[1] 三至四個月大的雜合 PDAPP 轉基因小鼠，過度表達淀粉樣蛋白前體蛋白的 APPV717F 突變形式。每個治療組 (n=10) 由相同數量的年齡匹配的雄性和雌性動物組成，這些動物在治療前禁食過夜。治療組和對照組均以 10 mL/kg 的體積單獨使用 DAPT 或載體給藥。處理組織并進行所有 Aβ 和 APP 測量。摘除大腦后，將一個半球的皮質均質化、離心，并使用上清液進行 Aβ 測量。將另一個半球的皮質快速冷凍以分析化合物水平。Aβ 水平以濕組織重量的 ng/g 表示，百分比減少量是相對于載體治療對照動物組織的平均 Aβ 水平計算的。使用 Mann-Whitney 非參數統計分析數據以評估顯著性。大鼠[3] 雄性Sprague-Dawley大鼠（260～290 g）。MCAO后立即向側腦室立體定向注射DAPT溶液。注射點位于前囟前后±0.8 mm、內外±1.5 mm及背腹±4.5 mm處。30只大鼠隨機分為3個手術組（每組10只）：假手術組，給予等量PBS，未行MCAO手術；MCAO組，MCAO后給予等量PBS；DAPT組，MCAO后給予0.03 mg/kg DAPT。術后24 h進行第一次神經功能評估，48 h進行第二次神經功能評估。同時測定并比較各組腦含水量及梗死體積。 MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：用 APP751 (HEK 293) 基因轉染的人類胚胎腎細胞用于常規 Aβ 還原試驗。將細胞接種在 96 孔板中，并讓其在添加了 10% 熱滅活胎牛血清的杜氏改良 Eagle 培養基 (DMEM) 中貼壁過夜。用 DAPT (0、0.4、2、10、50 和 250 nM) 在 37°C 下預處理細胞 2 小時，吸出培養基并加入新鮮的化合物溶液。再處理 2 小時后，抽出條件培養基并通過針對總 Aβ 的夾心 ELISA (266-3D6) 進行分析。相對于用 0.1% DMSO 處理的對照細胞測量 Aβ 產生的減少量，并以百分比抑制表示。使用 XLfit 軟件將至少六劑重復藥物的數據擬合到四參數邏輯模型中，以確定效力[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：115 nM (Aβ), 200 nM (Aβ42)[5]

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參考文獻：

[1]. Dovey HF, et al. Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain. J Neurochem. 2001 Jan;76(1):173-81.

[2]. Zhou JX, et al. γ-secretase inhibition combined with NSC 119875 enhances apoptosis of nasopharyngeal carcinoma cells.Exp Ther Med. 2012 Feb;3(2):357-361.

[3]. Li S, et al. DAPT protects brain against cerebral ischemia by down-regulating the expression of Notch 1 and nuclear factor κB in rats. Neurol Sci. 2012 Dec;33(6):1257-64.

[4]. Tanimizu N, et al. Intrahepatic bile ducts are developed through formation of homogeneous continuous luminal network and its dynamic rearrangement in mice. Hepatology. 2016 Jul;64(1):175-88.

[5]. Michael T. Chang, et al. Notch Drives Proliferation And Radiation Resistance Of Cancer Stem Cells In Adenoid Cystic Carcinoma. Yale University. January 2016.

[6]. Majumder S, et al. Shifts in podocyte histone H3K27me3 regulate mouse and human glomerular disease. J Clin Invest. 2018 Jan 2;128(1):483-499.

[7]. Yixin Tao, et al. β-catenin activation in hair follicle dermal stem cells induces ectopic hair outgrowth and skin fibrosis. J Mol Cell Biol. 2018 May 16.