肥胖是包括2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）在內的一系列全身和慢性疾病的主要危險因素。雖然高脂飲食（HFD）通常被認為是會導致肥胖的，但膳食脂肪酸的含量也是飲食誘導肥胖（DIO）的關鍵因素。然而，目前人們還不太了解脂質對肥胖的影響。 由于n-6多不飽和脂肪酸（PUFA）的攝入量日益增加，尤其在西方國家，評估膳食中n-6 PUFA對肥胖受試者的潛在影響非常重要。

炎癥標志物的升高與肥胖相關代謝性疾病包括T2D風險增加有關。DIO在能量穩態關鍵的基底下丘腦中引起代謝性炎癥。這個過程是由小膠質細胞積聚和激活介導的，將導致瘦素抵抗，從而促進食欲和食物攝入。同時，與肥胖有關的代謝并發癥的發展是性別二態性的。絕經前婦女體內的17β-雌二醇和雌激素受體α（ERα）使她們免受肥胖癥的不利影響。HFD通常被認為是通過下丘腦調控PGC1α和ERα以性別特異性的方式促進炎癥。然而，n-6 PUFA攝入是否是性別依賴性地影響炎癥和肥胖相關疾病尚不清楚。

腸道微生物組成的改變與肥胖和相關的代謝綜合征有關。肥胖誘導的腸道生態失調損害腸道健康，從腸道微生物群釋放的內毒素脂多糖（LPS）會進入血液。LPS的這種內流依次激活TLR4依賴性信號傳導，導致炎癥和胰島素抗性（IR）。此外，微生物代謝副產物短鏈脂肪酸（SCFA）被認為是宿主能量的重要來源，有利于能量代謝，并通過G蛋白偶聯受體（GPR）發揮信號分子的作用。SCFA和其他微生物代謝產物也影響5-羥色胺（5-HT）的產生，從而延長飽腹感并調節各種生理功能。腸道微生物通過腸道，腦，脂肪和肝臟之間的相互作用在調節宿主代謝中起著關鍵作用。膳食中n-6 PUFA通過增加腸道變形桿菌和生態失調而誘導細菌過度生長。盡管如此，由于n-6PUFA對微生物菌群變化的研究主要集中在亞油酸（LA）而不是花生四烯酸（AA），后者的影響仍不清楚。

將四周齡的C57BL / 6J小鼠（18±1g）以12小時晝/夜的周期保持自由飲水并用高脂飲食（HFD，45％脂肪）飼喂10周以誘導肥胖，同時將低脂飲食（LFD，10％脂肪）作為對照飲食。然后根據體重和血清參數將飼喂HFD的小鼠分成兩組，一組HFD小鼠喂養富含10g/kg花生四烯酸（AA），另一組繼續HFD飲食，在接下來的15周內研究AA對已存在肥胖和相關疾病小鼠的影響。在飲食干預結束時，將禁食小鼠麻醉并頸椎脫臼處死，然后收集血液樣品。收集組織并稱重，然后在液氮中快速冷凍并儲存在-80℃備用。通過無菌技術收集腸道微生物和SCFA分析的盲腸內容物。在處死小鼠前測量口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）和胰島素耐量試驗（ITT）。

本研究結果表明飲食中AA的添加會加重兩性小鼠的肥胖，從而性別依賴性地影響腸道微生物群的組成。此外，研究發現AA有利于促炎微生物的生長及減少丁酸產生和血清素循環，這會增加雄性小鼠全身性炎癥并通過小膠質細胞積累觸發下丘腦產生瘦素抗性。 AA通過TLR4-NF-κB途徑加劇非酒精性脂肪性肝炎和炎癥放大效應，誘導產生胰島素抗性。相反，AA在雌性小鼠中通過挽救炎癥抗性及產生丁酸的微生物群，上調GPR41和GPR109A以及控制下丘腦炎癥來緩解與肥胖有關的疾病。然而，AA會改變脂肪細胞褐變并促進兩性小鼠的脂質動員。

本研究結果表明，長期補充AA的飲食會加重HFD喂養小鼠現有的肥胖。肥胖的雄性小鼠受到AA對肥胖誘導并發癥的不利影響，而雌性小鼠的NAFLD和IR得到改善。AA可以通過腸-下丘腦-脂肪-肝互作軸介導這些性別依賴性效應。更重要的是，腸道微生物驅動的炎癥的改變可能部分地有助于AA誘導的代謝調節左右。總的來說，這些結果強調需要進一步的臨床研究來分別優選建議肥胖男性和女性n-6 PUFA的攝入量。