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【藥物合成】微通道全連續合成鹽酸阿米替林

閱讀:2240      發布時間:2020-5-25
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背景介紹

 

隨著心冠疫情的爆發,常用藥短缺及供應鏈的問題已引起各國的重視。如何建立完善的供應鏈體系,制造物美價廉的基礎藥物已成為發達國家迫切需要解決的問題。在這一場變革中,新技術的應用不可避免。

 

對發達國家來說,新技術的使用可以節省占地、人員成本,新技術自動化程度高,過程可控性大,生產效率高,運行費用低,產品質量有保障。新技術的使用使歐美制造業的回歸成為可能。

 

微通道連續流技術是21世紀一項先進的技術,經過多年的實踐,已廣泛被醫藥界認可和接受。微通道反應器不但解決反應的安全性,在連續制造中起著重要的作用。

 

在治療心冠肺炎的藥物中,羥喹啉以及瑞德西韋的合成,都有報道使用連續流技術。對于一些目標產品的合成,比如醫藥API,微反應技術不僅能解決其關鍵步驟的合成,有些甚至能在微通道反應器內進行連續流全合成。

 

微反應連續流技術的一大特點是快速工藝開發,微反應連續流小試工藝開發平臺自動化程度高,一天內可以輕輕松松完成幾十組實驗,極大地提升工藝開發的效率。

 

微反應連續流技術的另一特點是工藝轉化中沒有放大效應。小試工藝,無需中試,可以直接放大生產。可以大大縮短時間從而滿足市場的需求。

 

 

鹽酸阿米替林

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合成簡述:

首先反應使用丁基鋰與原料11-50℃下進行Wurtz偶聯反應,反應5秒后使用甲醇淬滅反應得到中間體12的粗品,收率達到79%

 

中間體12不經過純化直接與n-BuLi進行鋰交換,然后與二氧化碳進行加成,加成結束后再次注入丁基鋰進行環化反應。兩步的總停留時間僅30秒,反應溫度為25 ℃,兩步收率達到76%。而在釜式反應中,反應溫度需要-100℃,收率只有56%

 

中間體13經過分離和純化之后,與原料14進行格氏加成反應,然后再高溫下進行消除反應,得到終產品。分離提純后,得到71%的收率。

 

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