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Pevonedistat

MCE 國際站：Pevonedistat

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-70062

CAS：905579-51-3

Synonyms：MLN4924

純度：99.98%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Pevonedistat (MLN4924) 是一種有效，選擇性的NEDD8 活化酶 (NAE) 抑制劑，IC50 為 4.7 nM。

生物活性：Pevonedistat (MLN4924) 是一種有效的選擇性NEDD8 激活酶 (NAE) 抑制劑，IC₅₀ 為4.7 納米^[1]。 IC50 和目標：IC50：4.7 nM (NAE)^[1] 體外： Pevonedistat (MLN4924) 是一種有效的 NAE 抑制劑，并且在監測 E2 形成的純化酶測定中進行評估時，相對于密切相關的酶 UAE、SAE、UBA6 和 ATG7（IC₅₀=1.5、8.2、1.8 和 >10 μM）具有選擇性-UBL硫酯反應產物。在純化酶和細胞測定中，與密切相關的泛素激活酶（UAE，也稱為 UBA1）和 SUMO 激活酶（SAE；SAE1 和 UBA2 亞基的異二聚體）相比，Pevonedistat (MLN4924) 選擇性抑制 NAE 活性。 MLN4924 對多種人類腫瘤來源的細胞系表現出強大的細胞毒活性^[1]。 體內： Pevonedistat (MLN4924)（皮下注射，10 mg/kg、30 mg/kg 或 60 mg/kg）抑制 NEDD8 通路，導致小鼠 DNA 損傷攜帶HCT-116異種移植物^[1].Pevonedistat (sc, 120 mg/kg)和TNF-α (10 μg/kg)協同引起SD大鼠肝損傷^[2]。

體外：Pevonedistat (MLN4924) 是一種強效的 NAE 抑制劑，在監測 E2-UBL 硫酯反應產物形成的純化酶測定中，相對于密切相關的酶 UAE、SAE、UBA6 和 ATG7（IC50 分別為 1.5、8.2、1.8 和 >10 μM）具有選擇性。在純化酶和細胞測定中，與密切相關的泛素活化酶 (UAE，也稱為 UBA1) 和 SUMO 活化酶 (SAE；SAE1 和 UBA2 亞基的異二聚體) 相比，Pevonedistat (MLN4924) 選擇性抑制 NAE 活性。MLN4924 對多種人類腫瘤衍生細胞系表現出強效的細胞毒活性[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：Pevonedistat (MLN4924) (sc，10 mg/kg、30 mg/kg 或 60 mg/kg) 抑制 NEDD8 通路，導致攜帶 HCT-116 異種移植物的小鼠出現 DNA 損傷[1]。Pevonedistat (sc，120 mg/kg) 和 TNF-α (10 μg/kg) 協同作用導致 SD 大鼠出現肝損傷[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：小鼠[1] 給攜帶 300-500 mm3 HCT-116 腫瘤的小鼠施用單劑量 Pevonedistat (MLN4924)（10、30 或 60 mg/kg），并在隨后的 24 小時內的不同時間點切除腫瘤。使用 Alexa680 標記的抗 IgG 作為二抗，通過定量免疫印跡分析估計 NEDD8-cullin 和 NRF2 的相對水平。使用 Kruskal-Wallis 檢驗確定各組之間 NEDD8-cullin 抑制的統計差異。為了分析腫瘤切片中的 CDT1 和磷酸化 CHK1（Ser317）水平，用相關抗體對福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤切片進行染色，用 HRP 標記的二抗進行擴增，并用 ChromoMap DAB 試劑盒檢測。載玻片用蘇木精復染。使用 Eclipse E800 顯微鏡和 Retiga EXi 彩色數碼相機捕獲圖像，并使用 Metamorph 軟件進行處理。CDT1 和磷酸化 CHK1 水平表示為 DAB 信號區域的函數。大鼠[2] 使用十周大的雄性 Sprague-Dawley 大鼠。在兩項研究中，每組總共八只動物分別給予載體、TNF-α、Pevonedistat (MLN4924) 或 Pevonedistat (MLN4924)+TNF-α。首先給動物靜脈注射載體 (1×PBS) 或 10 μg/kg TNF-α。一小時后，給它們皮下注射載體（50 mM 檸檬酸鹽緩沖液中的 20% 磺丁基醚β-環糊精，pH 3.3）或 120 mg/kg Pevonedistat (MLN4924)。給藥后 24 小時實施預定的死亡。當動物呈現垂死狀態時，將實施非計劃死亡。尸檢時收集血清，并由 Idexx 實驗室分析肝損傷血清化學標記物。此外，每組取出五只動物的肝臟，分成兩部分，在 -80°C 下冷凍以進行隨后的蛋白質分析，或用 10% 中性緩沖福爾馬林固定，嵌入石蠟中，切成 4-6 μm 的切片，安裝在玻璃載玻片上，用蘇木精和伊紅染色，并用 Olympus BX51 光學顯微鏡進行組織病理學評估。顯微鏡發現按照大鼠肝臟病變分類的標準命名法記錄。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：在 6 孔細胞培養皿中生長的 HCT-116 細胞用 0.1% DMSO（對照）或 0.3 μM Pevonedistat（MLN4924）處理 24 小時。制備全細胞提取物并通過免疫印跡進行分析。為了分析 E2-UBL 硫酯水平，裂解物通過非還原性 SDS-PAGE 分級，并用 Ubc12、Ubc9 和 Ubc10 的多克隆抗體進行免疫印跡。為了分析其他蛋白質，裂解物通過還原性 SDS-PAGE 分級，并用以下一抗進行探測：CDT1、p27、geminin、泛素、securin/PTTG 和 p53 的小鼠單克隆抗體或 NRF2、Cyclin B1 和 GADD34[1] 的兔多克隆抗體。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：4.7 nM (NAE)[1]

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參考文獻：

[1]. F S Wolenski, et al. The NAE inhibitor pevonedistat (MLN4924) synergizes with TNF-α to activate apoptosis. Cell Death Discovery 1, Article number: 15034 (2015)
[2]. Soucy TA, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer. Nature. 2009 Apr 9;458(7239):732-6.