問：Aline，當人們想到免疫療法時，會想到癌癥，但實際上，免疫療法的應用要廣泛得多。除了癌癥，您認為它在哪個領域最有潛力？

答：在癌癥應用中，我們利用免疫療法來調動患者自身的免疫細胞去攻擊癌細胞，起初，即一個世紀以前，癌癥免疫療法面臨懷疑，而如今已有不止一種“癌癥疫苗”獲批臨床使用，由此可見，這是一項驚人的成就。

盡管如此，但大多數獲批的免疫療法都試圖反其道而行之，即阻礙患者的細胞遭受攻擊。某些情況下，免疫細胞會攻擊它們不該攻擊的對象。在這方面，免疫療法最常見的應用是減緩多發性硬化癥和I型糖尿病等自身免疫疾病的病程發展。

還有一些情況下，免疫細胞會反應過度。例如，我們使用抗炎癥藥物和免疫抑制劑來緩解和抑制細胞因子風暴，因為細胞因子風暴是導致新冠肺炎等感染以及脊髓損傷等創傷的諸多嚴重并發癥的原因。

有時，我們想欺騙免疫細胞，使其忽略或最好是接受某種有益的療法——例如，最常見的是，使用免疫抑制劑來促進細胞和器官移植。此外，還需要提到的是，人體對一些長期治療藥物的耐藥性也可能存在免疫成分，許多研究試圖對這些藥物加以設計，使其躲過免疫細胞的偵測。

問：盡管免疫療法已存在了一個多世紀，但在過去的幾年，該療法經歷了巨大的發展。您能否列舉其中一些里程碑事件？

答：如果將綠茶等具有天然抗炎和免疫細胞修飾特性的草藥療法考慮在內，可以說免疫療法已存在數千年了。19世紀初開始，我們在分離和鑒定這些草藥的活性成分方面取得實質性進展，從而研發出第一代現代免疫調節藥物。不久之后，現代制藥公司開始出現，它們開發了多種以化學方式修飾天然化合物的方法，用以提高這些化合物的效力并減少其副作用，其中最值得一提的是1897年的阿司匹林。此外，大約在同一時期（1891年），還首次出現了一種使用滅活細菌來刺激免疫細胞攻擊腫瘤的癌癥疫苗。之后出現的一系列藥物和療法在作用模式上更具特異性，但必須提到的是，下一個重大里程碑是20世紀60年代開發出的用于減緩移植排斥反應的免疫抑制藥物。隨后幾年，發現其中許多藥物對自身免疫性疾病患者也是有效的。為此，美國食品藥品管理局（FDA）于1986年批準首個單克隆抗體藥物Orthoclone OKT3上市。此外，盡管細胞療法很早即獲得嘗試，并在許多疾病的臨床前模型中取得成功，但直至近期才被批準用于臨床應用。例如，十多年前，Sipuleucel-T獲批用于對患者自身的免疫細胞進行修飾，以攻擊癌細胞。此外，同樣具有里程碑意義的是，2017年，首次出現的兩種工程免疫細胞（CAR-T）療法獲得癌癥治療應用批準。

問：影像學在免疫治療中的作用有哪些？

答：在臨床上，影像學在免疫治療中的應用主要包括檢查疾病是否惡化，例如，檢查多發性硬化患者是否出現新的病變，或者癌癥患者是否發生病灶轉移。這是因為，現有的成像方法對導致這些疾病的分子和細胞極不敏感。某些情況下，我們需要使用金屬試劑對免疫細胞進行“標記”，以追蹤這些細胞。通過這種方法，我們可發現免疫細胞如何在全身移動，如何獲得相應線索以獲知是否需要進行攻擊。盡管如此，我們并不能通過這種方法來發現這些線索是什么，以及免疫細胞如何根據這些線索作出反應（或作出哪些反應）。

目前，我們可使用靶向成像探頭，通過更具特異性的標志物來監測免疫細胞的反應。這些探頭已用于監測與炎癥和免疫細胞激活/失活相關的生物學過程，例如，從葡萄糖代謝，到外周型苯二氮卓受體表達——相應探頭FDG（氟脫氧葡萄糖）和TSPO（易位蛋白）可以說是目前臨床試驗中用于監測癌癥免疫治療和炎癥疾病進展的最受歡迎的分子成像生物標志物。

問：影像學在免疫治療研究中又有哪些作用呢？

答：對于臨床前研究，我們開發了多項成像技術來監測治療過程本身——無論是小分子藥物治療還是細胞治療。我們使用這些技術來了解藥物走向是否是我們希望的方向，即針對患病組織或免疫細胞，而非針對其他可能發生副作用的器官和組織。我們還成功地證明了，與候選療法靶向相同分子的成像探頭可成為預測這些療法是否有益并衡量其治療效果的有力工具。其中大部分新進展圍繞于正電子發射斷層掃描技術，這是一種用于檢測相應探頭或療法相關輻射的成像技術。然而，還有越來越多的探頭正在開發中或者被轉用于核磁共振成像技術，這將有助于我們極大地擴展這些成像生物標志物未來在患者群體的可及性。

問：您的研究對象不僅包括免疫療法，還包括生物標志物。在此背景下，兩者為何如此重要？

答：我對成像生物標志物的探索源于我在開發療法方面的研究。在研究生學習期間，我努力尋找特定的成像生物標志物，以便根據這些生物標志物，評估我所開發的免疫療法在患者身上如何發揮作用/發揮多大的作用。在臨床前研究中，有許多工具可幫助科學家更好地了解疾病及其治療方法，但這些工具并不能用于患者。這一局限導致我們無法快速完成候選療法的轉化以及從多個獲批療法中進行選擇。如果有足夠的時間，我們就能夠確認某種療法是否對患者有效。然而，對于那些能夠從免疫治療中獲益的癌癥患者、自身免疫性疾病患者或移植患者來說，時間非常緊迫。在我們目前所需的決策時間內，他們的生活質量可能會發生巨大變化，到那時，他們可能沒有條件去接受本應有效的替代或組合治療。除此之外，我們很難查明特定療法不起作用的原因。我相信，成像技術所提供的信息將幫助我們簡化醫療決策、找到將讓患者獲益的療法，并更快地確定特定療法是否無效。

受訪人簡介：

Aline Thomas博士目前是約翰·霍普金斯大學醫學院（馬里蘭州巴爾的摩）放射科的助理教授。在此之前，她在麻省理工學院（馬薩諸塞州劍橋）獲得生物和化學工程兩個學士學位，并在西北大學（伊利諾伊州埃文斯頓）獲得生物醫學工程專業（主修聚合物基生物材料）博士學位。此外，她還在佐治亞理工學院（佐治亞州亞特蘭大）接受了免疫工程博士后培訓，并在約翰·霍普金斯大學接受了分子MRI博士后培訓。她的研究項目結合采用生物材料、計算方法和分子成像技術來開發新的免疫療法以及用于評估這些免疫療法的可轉化成像生物標志物。