近年來，隨著大量免疫相關治療藥物研發申報涌現，藥物對免疫系統的安全性影響已成為一個備受矚目的話題。免疫系統由免疫器官/組織、免疫細胞以及免疫活性物質組成，包括固有免疫（非特異性免疫）和適應性免疫（特異性免疫）。藥物可能影響固有免疫和適應性免疫的一個或多個方面，從而影響免疫系統的平衡，如誘導免疫抑制或免疫增強。免疫系統平衡的失調可引起全身或局部的異常免疫反應，影響機體的免疫應答。因此，評估藥物對免疫系統的不良影響是藥物安全性評價的重要組成部分。
生殖毒性研究是藥物非臨床安全性評價的重要內容，在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險方向發揮了重要作用。在藥物開發的過程中，生殖毒性研究的目的是通過動物試驗反映受試物對哺乳動物生殖功能和發育過程的影響，預測其可能產生的對生殖細胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發育、出生后發育的不良影響。
一、免疫毒性
藥物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增強，包括免疫調節藥物放大的藥理作用所導致的不良反應。藥物免疫毒性非臨床研究應充分表征藥物對免疫系統的影響，為藥物的風險與獲益評估提供支持。
2022 年 CDE 發布《藥物免疫毒性非臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》，其中關于免疫毒性非臨床評價的關注點包括：
01
免疫抑制
具有潛在誘導免疫抑制的藥物一般通過直接抑制或殺傷免疫細胞阻斷免疫信號通，或者通過抑制/激活免疫相關調節因子等間接作用抑制免疫系統活性。當藥物的潛在免疫抑制作用在已有常規一般毒性研究中不能明確免疫系統受影響的特定部分/功能時，應考慮開展附加的免疫毒性研究，評估對整體免疫應答功能的影響，如進行 T 淋巴細胞依賴性抗體反應（TDAR）檢測；評估對關鍵的免疫細胞（如 NK 細胞、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、抗原提呈細胞等）的數量、比例和/或功能的影響。
02
免疫增強
具有增強免疫系統活性的藥物一般通過直接刺激免疫相關信號通路或通過抑制/激活免疫相關調節因子等間接作用激發免疫系統活性，可能引起免疫毒性。對于此類藥物，應在常規一般毒性試驗中，伴隨評估免疫器官與相關組織、免疫細胞數量和/或功能、免疫活性物質水平等的改變。
03
超敏反應
除了靶向或藥理作用相關的免疫激發/免疫增強外，非靶向的免疫刺激可能會激發超敏反應，如由 IgE 介導的 I 型超敏反應、由 IgG/IgM 介導的 II、III 型超敏反應、T 細胞介導的 IV 型超敏反應等，可通過多種方法評估此種免疫刺激作用。
04
免疫系統發育毒性
當藥物具有潛在免疫毒性風險，可能對正在發育中的免疫系統產生不良影響，且現有數據不足以為目標人群的風險與獲益評估提供支持時，應提供附加的數據以評估這種風險。
可考慮開展以下免疫毒性試驗：TDAR、免疫表型分析、NK 細胞活性、巨噬細胞/中性粒細胞功能、T 淋巴細胞增殖等。
其中關于免疫毒性中免疫細胞功能和免疫活性物質的檢測，建議考慮選擇體內、體外多種水平進行免疫活性物質檢測以輔助評估藥物的免疫毒性，如 IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-r、TNF-a 等細胞因子；考慮評估血清中的 C3/C3a、C4/C4a、C5a 等補體水平，免疫球蛋白 IgG、IgM、IgA 水平以及其他免疫活性物質，如趨化因子。
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細胞因子及趨化因子檢測
對于具有潛在風險的藥物，在 IND 申報前，CDE 在 2020 年發布的《藥物免疫原性研究技術指導原則》中指出，除了需要在常規的動物體內毒性試驗中進行細胞因子相關檢測外，應進行體外細胞因子釋放試驗。
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補體
補體是廣泛分布于血漿中具有酶活性的一組不耐熱的球蛋白，約占球蛋白的 10%，具有溶解靶細胞、促進吞噬、參與炎癥反應等功能，同時補體還在免疫調節、清除免疫復合物、穩定機體內環境、參與反應及自身免疫性疾病起關鍵性作用。總補體活性和單個補體成分含量的變化，對某些疾病的診斷和療效觀察具有重要意義。
補體檢測的意義
● 評估藥物的藥理藥效以及毒副作用
● 評估靶向補體的藥物（補體抑制劑）藥效
● 評估藥物輔料或者遞送系統（如：LNP）在體內可能引起的 「 補體激活相關假性過敏 」(CARPA)
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免疫球蛋白
免疫球蛋白 Ig，主要是人體免疫細胞遭受外部病原體或者相關物質刺激后產生的免疫分子，屬于機體免疫功能中非常關鍵的指標之一，通過免疫球蛋白檢測可評估藥物作用后機體的免疫狀態。
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