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艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司
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DMG-PEG2000在RNA藥物脂質體中的應用

時間:2022/4/28閱讀:2036
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PEG2000-C-DMG 在chu方中的作用一是防止粒子間聚集,二是利用PEG2000的“隱形"作用實現長循環及被動靶向。那為何不用DSPE-PEG2000而是要費勁研制一個新輔料呢?根據原研公司Alnylam的研究,chu方所用PEG化脂質的類型和數量不僅決定了脂質體的粒徑大小,更會強烈影響基因沉默能力,明顯DSPE在這一點上相較于C-DMA是不具有任何優勢的。


PEG2000-C-DMG 可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,同時,使用含有短酰基鏈(C14的M)的聚乙二醇脂質,可在實現體內逃逸的同時快速解離,體內半衰期<30min,獲得佳的肝細胞基因沉默效果。


DMG-PEG2000英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000,中文名可對應翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000。


它的分子式為C122H242O50,分子量2509.2(平均值),結構如下:

 

從結構式上就能看出,該材料是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質,C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣直接的結果就是脂質“錨"嵌插入脂質膜較“淺",在體循環過程中較易脫落。而這一設計的優勢是解決了“PEG-dilemma"。


PEG-dilemma 主要有三點:
1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質體與細胞膜間的相互作用,yi制靶細胞對脂質體的攝取;
2、 屏蔽脂質體與內涵體膜間的相互作用,妨礙 “內涵體逃逸",導致 RNA被降解無法順利進入細胞質;
3、 多次注射 PEG 化脂質體誘發免疫反應,引起加速血液清chu(ABC)現象。

一般的解決辦法有:降低脂質體表面PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質,如采用C14脂質錨定較C18更易于 PEG 從粒子表面解離。


另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得好的細胞基因沉默效果。 


“溶酶體/內涵體逃逸"是RNA類藥物遞送的關鍵也是難點,藥效高低與其直接相關。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質,可在實現體內逃逸的同時快速解離,以此對抗PEG化造成的“內涵體逃逸"失敗現象。


這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質體中常用而核酸類脂質體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效好。


基于這樣的考慮還開發了很多新PEG化脂質,如DMA-PEG2000、PEG2000-Ceramide-C14等,大家在科研工作中可以根據需要選用。


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