制藥業正在快速發展。隨著向去中心化臨床試驗和精準醫療的轉變，制造業開啟了Pharma 4.0時代，制藥業必須以更快的速度和同等或更高的準確性為患者提供健康。此外，未來的制造設施需要靈活地適應不斷變化的生產需求和過程分析技術（PAT），以確保對制造過程的控制。
質量仍然是制約制藥企業快速生產和向市場推出治療藥物的因素之一，因為許多質量檢測需要幾天才能獲得結果。在不影響質量標準或合規性的情況下，提高速度就需要優化效率，同時繼續降低或消除風險。
一個可以改進的領域是制藥用水監測。水在整個制藥設備中使用——作為最終產品和中間體或清潔等工藝中的成分——并且必須檢測其中的雜質和污染物含量，如總有機碳TOC、電導率、內毒素和微生物限度。因此，水質檢測的速度和頻率對有效的質量控制和生產至關重要。
實時檢測（RTT）能加速質量控制和提高效率。RTT結合了在線分析儀表，可以將超純水實時放行到生產中，避免不必要的延誤或產品損失。
多年來，在線分析儀表通過標準的安裝、操作和性能確認（IQ、OQ和PQ），支持過程監測和控制。現在，由于希望根據在線分析儀表的數據將水放行到生產中，供應商開始通過額外的驗證支持文件開發和支持RTT應用中的在線儀表，以符合RTT相關法規——ASTM E2656。RTT目前支持TOC和電導率檢測，有效和可行的內毒素和微生物限度在線檢測技術的出現也只是時間問題。一旦有效的在線內毒素和微生物限度檢測平臺出現，驗證文件也會被開發以支持這些質量檢測的RTT應用。
隨著制藥商擴大運營規模以滿足快速發展的需求，尤其是圍繞新療法的需求，他們需要優化研發和生產流程效率。然而，當QC團隊進行水質檢測時，他們通常會需要一天甚至最多兩周的時間來等待結果，具體所需時間取決于檢測類型。因此，許多制藥公司基于風險做出決定，假設水將會通過所需的檢測，有條件地提前放行水投入生產，以提高投放市場的速度。通過收集足夠的歷史數據，制藥公司在等待可接受的檢測結果出來并確認的時候，已經接受了提前放行的風險。
然而，一旦水質檢測不合格，由此產生的延誤可能會持續數天或數周，并造成數百萬美元損失。這是制藥公司為優化生產正常運營時間而定期承擔的計算出的風險。盡管如此，這仍威脅到公司的進度表和預算，并可能導致相反效果——延遲藥品的生產和市場投放。
RTT直接解決了這種風險，但當公司希望實施RTT時，必須遵循經過驗證的路線圖以確保現在與未來的成功。
以下是如何開始實施RTT
實時檢測路線圖
第一階段
組織和定義
與所有以業務驅動的項目一樣，公司必須確定需求并證明其合理性，并了解RTT項目的投資回報率。在建立一個致力于項目成功的團隊時，領導應確保它是跨職能的，例如包括來自質量控制、過程控制、設備和驗證的不同人員。
第二階段
風險評估
無論公司是從實驗室分析儀還是其他在線分析儀表過渡，評估當前運營將有助于確定新方向是否會帶來更好的結果。此階段包括選擇技術和確定在線分析儀表將放置在水回路中哪個位置。執行團隊必須了解水回路沿線的哪個位置最能體現每個使用點的水質。此位置通常位于返回儲存水的水池或水庫附近，因為理論上講，水已經流過回路的每個部分，因此該位置將檢測到水所接觸到的任何污染物。
第三階段
實施/驗證
這個階段既關乎實際執行，也關乎降低過渡風險。這個階段可以分解為方法驗證和過程驗證。方法驗證需要驗證新儀器用于監測和控制的目的，通常指安裝、運行和性能確認。過程驗證的第一步是方法轉移——一項更有針對性的橋接試驗，記錄實驗室儀器的性能并將其轉換為在線分析儀表。此步驟根據美國藥典USP<1225>，從監管角度確定新設備適合其預期用途。此外，供應商通常會提供系統適用性或準確性和精確性標準品，將實驗室分析儀的結果與最新的在線分析儀表結果進行對比。根據美國材料與試驗協會（ASTM）E2656-16規定的步驟，過程驗證的下一步是建立檢測系統的等效性。必須驗證在線分析儀表的性能是否與實驗室分析儀相當或更好，這意味著在線分析儀表檢測值必須低于實驗室檢測值。過程驗證的最后一步是使用點（POU）可比性研究，以降低使用單一儀器監測整個水回路相關的風險。
第四階段
數據記錄和處理
隨著對數據可靠性、安全性和傳輸性的關注和法規的增加，較理想的擁有能夠處理數據并將其傳輸到QC實驗室的軟件。根據實驗室做法，在同一個樣品瓶中收集一到五個數據點。在線儀器則會發送和連續收集多個數據點。一些供應商將軟件平臺與在線分析儀表相結合，以實現在RTT應用中，對連續生成的數據進行實時審查和驗證簽發。在此階段，團隊制定措施和報警限值也很重要，需要考慮到不合格的檢測結果將如何影響運營與進一步調查。
第五階段
維護
這一階段有多個組成部分，從準備備份方案開始。例如，從實驗室做法過渡到在線分析儀表的制藥商，必須能夠在出現故障時恢復到實驗室取樣，并且有一個標準的操作程序來執行此操作。沿著這些思路，制藥商還希望為在線分析儀表和調查程序（基于FDA指南）建立預防性維護計劃，以便他們對不合格（OOS）結果進行調查。
RTT項目的時間表可能差異很大。因疫情影響以及業內人才流動，RTT的執行成為重中之重。有更緊急項目的公司可以在短短三個月內完成這五個階段，但優先級較低的項目可能需要長達一年時間。由項目團隊推動上述大部分階段，因此他們必須充分了解是否有資源來完成整個RTT項目，或者確定第三方如何更好地協助提供解決方案。
Sievers分析儀團隊正努力為制藥客戶帶來更多RTT方案。例如，我們的軟件平臺DataShare Elite將來自所有儀器（包括實驗室和在線）的數據傳送至一個集中位置，以便方便、快速地訪問檢測結果。此外，我們的Sievers M500在設計時已考慮了RTT，可自動取樣，同時提高了TOC檢測的數據可靠性和安全性。
DataShare Elite軟件平臺介紹
優化效率，同時繼續降低或消除風險
是現代制藥公司努力將
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