科技的發(fā)展和生產成本的提高使全球制藥工業(yè)開始衡量提高效率和產量的其他途徑。在這個競爭激烈的行業(yè)中，至關重要的是降低過高的成本，消除那些不必要且冗長的驗證工作，同時最大限度地確保藥品質量。過去幾年里，將總有機碳TOC分析這種非專屬性方法用于清潔驗證的做法受到了越來越多關注，因為事實證明，高效液相色譜（HPLC）之類的專屬性分析檢測是清潔驗證過程中的瓶頸，在很大程度上造成了設備在清潔之后的停工期。本文探討的是與傳統(tǒng)的分析方法相比，用非專屬性方法進行清潔驗證的優(yōu)勢，幫助制藥行業(yè)認識到使用TOC分析這種新方法后，資源生產力的增強、產量的提高、設備停工期的減少和收入的增加。
為什么采用TOC進行清潔驗證
進行清潔驗證越來越多的公司利用TOC分析來進行清潔驗證，因為它比其它方法更快速、簡便和經濟。TOC方法可以獲得較高的樣品分析量，減少清潔驗證規(guī)程的執(zhí)行時間。即使是對一般認為不溶于水的化合物和生物技術行業(yè)里常見的大分子蛋白也同樣實用。此外，F(xiàn)DA已經將TOC方法1規(guī)定為檢測污染物殘留的標準程序。在清潔驗證調查中，經常需要根據一個以上的目標殘留物或化合物建立接受標準限制。HPLC的局限性在于，它在一次試驗中，只能檢測一種殘留物。因此在清潔驗證中，多種化合物就需要多個分析實驗才能完成。在這些實驗中許多無法預料到的污染物和清潔劑可能會被忽略，在色譜中就會顯示出許多不明的峰。由于TOC是一種非專屬性方法，所以可檢測到超過一種的目標化合物。
HPLC的最大缺點：假峰、管制審查、高額的維修費用
由于設置和分析耗時過長，使用HPLC的結果經常是，要花一兩天的時間才能認證設備符合清潔標準，由此造成生產停機。（HPLC）不明的峰以及高額的維修費用都是導致停工的原因。另外，在對制藥設施進行檢查后，F(xiàn)DA發(fā)出的警告信中，HPLC是被引用最多的分析方法。近期的警告信所提到的問題有，HPLC方法會導致不充分的檢測，無法確定不明的峰，無法在使用之前校正儀器，檢測的線性程度低，儀器準確度的不足，無法在分析之前使儀器達到合適狀態(tài)等等。2實驗室運行HPLC儀器的操作人員培訓及認證程度不足也受到高度關注。一封最近的警告信寫道：“……HPLC測試的流程不全面，因為樣品的運行時間和保留時間……在你們提供的實驗方法里沒有確定。我們的調查員發(fā)現(xiàn)貴實驗室的員工習慣性地在活性峰洗脫后停止色譜的運行，導致不能檢測到在活性峰之后洗脫的峰。"3加強這方面的監(jiān)督，說明FDA意識到了HPLC的缺點。這些認識在FDA“Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories"（《FDA藥品質量控制實驗室審查指南》）中得到了進一步體現(xiàn)。“有時公司員工沒有受到充分的培訓，也沒有充分的時間去弄清需要進一步調查和解釋的情況。所以他們在遇到色譜中無法解釋的峰時，就將其忽略，而不是進一步確認。"4
用HPLC分析進行清潔驗證會有許多不確定因素。不明的峰，也就是“假峰"，是不確定因素之一，可導致冗長的排除困難時間和驗證操作的失敗。以往的進樣、污染物、氣泡、柱內的污垢，磨損的保護柱，以及樣品中痕量的污染物和清潔劑都是導致HPLC需要更換組件的因素。比如，磨損的聚合物接頭或管材，被污染的保護柱會影響峰形，需要更換。根據峰形的變化，保護柱需要每周甚至每天更換，這大大地增加了計劃外的維修費用。
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