摘要：科學家們揭示了一個關于衰老的新秘密。
桑福德伯納姆普雷比和拉霍亞免疫學研究所的科學家們揭示了一個關于衰老的新秘密，衰老是一種類似于睡眠的細胞狀態，更容易影響衰老細胞。這種困倦狀態在某些情況下對健康有益，但也可能造成附帶損害。Sanford Burnham Prebys癌癥基因組和表觀遺傳學項目的主任，也是這項新研究的資深作者Peter D. Adams博士說:“衰老并不全是壞事。這是一種腫瘤抑制機制，通過阻止潛在癌細胞的增殖來預防癌癥。"
“它也參與了傷口愈合反應的協調，"拉霍亞免疫學研究所講師Nirmalya Dasgupta博士補充道，Adams實驗室的前博士后助理，該研究的第一作者。“通過其炎癥功能，它可以控制組織修復和傷口愈合。"
圖1 組蛋白伴侶HIRA、早幼粒細胞白血病蛋白和p62/SQSTM1協同調節細胞衰老過程中的炎癥
然而，隨著年齡的增長和免疫系統清除衰老細胞的效率下降，衰老可能是一把雙(空)刃劍。當這些昏昏欲睡的細胞積累到不健康的水平時，它們可以阻止老化的組織正常再生。
Adams說:“除了不再生長和增殖之外，衰老細胞的另一個特征是它們有這種炎癥程序，導致它們分泌炎癥分子。"
這些分泌的分子太多會導致體內的慢性炎癥。這種普遍的炎癥，被稱為“發炎"，與許多與年齡有關的疾病有關，如類風濕關節炎、肝臟疾病、動脈粥樣硬化、肌肉萎(空)縮(肌肉減少癥)和癌癥。
Adams、Dasgupta和他們的合作者于2024年8月22日在《Molecular Cell》雜志上發表了研究結果，描述了衰老細胞引起的炎癥和一種蛋白質之間的新聯系，這種蛋白質參與了將六英尺長的DNA緊緊纏繞到細胞核中心的過程。
科學家們定義了當我們的細胞進入睡眠狀態時，這種蛋白質是如何影響炎癥增加的。通過詳細描述這一過程，作者可能發現了一個新的機會，即發現可以通過預防或減少慢性炎癥來促進健康衰老的藥物，這些炎癥是由于我們變老時收集了太多的衰老細胞。
研究小組首先對細胞進行修飾，使含有HIRA蛋白編碼的基因失活，HIRA蛋白是一種組蛋白伴侶，負責幫助用組蛋白構建線軸，用來像線一樣固定DNA。他們同樣也沉默了早幼粒細胞白血病(PML)蛋白的基因。當被包含在稱為核體（它是許多蛋白質的錨點和組織點）的微小而致密的球體中時，包括細胞生長過程中DNA的完整拷貝的復制和新蛋白質構建過程中DNA轉錄成RNA。然后，科學家們迫使這些細胞衰老，并將這些修飾過的細胞與正常的衰老細胞進行比較。
在修飾細胞中缺乏HIRA和PML并不能逆轉睡眠細胞的缺少生長和增殖。這兩種蛋白質確實被證明是細胞開始釋放炎癥分子所必需的，炎癥分子會導致炎癥，這被稱為衰老相關分泌表型(SASP)。
Dasgupta說:“一種觀點認為，我們應該去除衰老細胞，以促進更健康的衰老。另一種觀點是，衰老在整個進化過程中發揮了作用，因此消除衰老可能是有害的。根據這種觀點，減少SASP引起的炎癥可能更有幫助，風險更小，因此更多地了解其原因是至關重要的。"
研究小組隨后進行了額外的實驗，證明HIRA必須移動到PML核體才能使衰老細胞進入炎癥狀態。科學家們還發現，HIRA對于激活細胞信號通路至關重要，而細胞信號通路被認為是衰老細胞開始滲出炎癥分子的主要途徑。此外，研究小組還發現了HIRA在占據細胞膜和細胞核之間空間的凝膠狀細胞質中的一種新行為。HIRA與一種名為p62的蛋白質相互作用，這種蛋白質被發現可以減少炎癥分子的分泌。
Adams說:“有了這些結果，我們在啟動衰老細胞炎癥程序的過程中定義了一條新的途徑和新的參與者。這些知識為嘗試尋找抑制這一過程的新藥提供了更多機會。"
該團隊將與Sanford Burnham Prebys的Conrad Prebys化學基因組學中心(Prebys中心)的團隊合作，繼續這項研究，以識別針對新定義途徑的小分子。Prebys中心是一個藥物發現和化學生物學的綜合中心。
除了發現新藥之外，還有可能重新利用現有藥物。達斯古普塔說，目前至少有四種正在進行癌癥臨床試驗的藥物可能有效地阻止HIRA轉運到PML核體。HIRA的這種運動被發現是衰老細胞分泌炎癥分子所必需的，這標志著可以阻止HIRA定位于PML核體的藥物成為未來健康衰老治療研究的候選藥物。
Adams說:“我們的結果也將有助于加速SenNet聯盟的工作，因為我們將繼續開發這些衰老細胞在哪里以及它們的樣子的詳細地圖。"
Adams是細胞衰老網絡(SenNet)聯盟內圣地亞哥組織測繪中心的聯合主任，該聯盟是由美國國立衛生研究院共同基金支持的美國實驗室和研究機構組成的大型網絡。NIH計劃到2026年向SenNet撥款超過1.9億美元。
Adams說:“與我們的合作伙伴一起，我們想知道衰老細胞在分子水平上是什么樣子的。我們正在尋找這些細胞、不同細胞類型和不同組織中被激活的基因表達程序和信號通路。有了Nirmalya和團隊，現在我們已經發現了我們正在拼湊的更大謎團的另一塊。建立一個全面的衰老圖譜將使我們能夠更好地針對衰老細胞進行治療，以促進健康衰老。"
參考資料
[1] Histone chaperone HIRA, promyelocytic leukemia protein, and p62/SQSTM1 coordinate to regulate inflammation during cell senescence.
