摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞外環(huán)境在決定突變細胞誘導癌癥形成的能力方面起著關鍵作用。
為了形成癌癥，細胞需要積累致癌突變，從而賦予腫瘤啟動特性。然而，最近的證據(jù)表明，致癌突變在正常組織中發(fā)生的頻率高得驚人，這表明僅靠突變本身不足以驅(qū)動癌癥的形成，還需要其他機制促進或抑制表達癌基因的細胞進展為侵襲性腫瘤。
在《自然》雜志上發(fā)表的一項研究中，布魯塞爾自由大學教授Cédric Blanpain教授領導的研究人員發(fā)現(xiàn)了抑制表達癌基因的細胞產(chǎn)生侵襲性腫瘤的機制。
圖1 細胞外基質(zhì)決定腫瘤發(fā)生的區(qū)域
Nordin Bansaccal及其同事采用多學科方法，結合譜系追蹤、活體顯微鏡活體動物克隆分析、單細胞測序和功能實驗，在單細胞分辨率下研究了不同皮膚部位表達癌基因的細胞發(fā)展為基底細胞癌(BCC)的能力。基底細胞癌是人類最常見的癌癥。
研究人員對耳朵和背部皮膚中表達癌基因的細胞的分析揭示了一個截然不同的結果。在耳中，表達癌基因的細胞在第一個月內(nèi)向外側(cè)擴張，然后垂直生長并侵入真皮下層，形成典型的侵襲性基底細胞癌。有趣的是，與耳朵形成鮮明對比的是，在背部皮膚中表達癌基因的細胞向外側(cè)擴張，不能侵入真皮層，而是繼續(xù)向外側(cè)擴張，而不會引起腫瘤的形成。這些數(shù)據(jù)表明，背部皮膚表皮不能產(chǎn)生皮膚腫瘤與癌基因靶向細胞不能分裂和擴張無關，而是它們不能從橫向擴張轉(zhuǎn)變?yōu)榇怪鼻忠u的結果。
隨著時間的推移，突變的克隆體不斷擴張，它們必須與鄰近的正常細胞爭奪空間。在耳表皮，而不是背部皮膚，癌基因靶向細胞和正常細胞之間的邊界有很強的機械約束，抑制了側(cè)向擴張，促進了垂直生長。細胞競爭的幾種機制已被描述，包括誘導細胞死亡或終末分化。
Bansaccal及其同事發(fā)現(xiàn)，表達癌基因的細胞在與正常細胞的競爭中表現(xiàn)出不同的能力，這取決于它們的身體位置。
“由于細胞競爭被認為是腫瘤形成的必要條件，我們非常驚訝地發(fā)現(xiàn)，與耳表皮相比，后部皮膚中表達癌基因的細胞更有效地誘導細胞競爭，這解釋了為什么表達癌基因的細胞可以在后部皮膚中水平擴張，而不一定與腫瘤侵襲有關。我們的研究發(fā)現(xiàn)，癌基因誘導的細胞競爭并不一定導致腫瘤的發(fā)生，這可以解釋為什么癌基因突變的細胞可以在正常的人體組織中發(fā)現(xiàn)，而沒有任何癌癥的跡象，"論文的第一作者Nordin Bansaccal解釋說。
單細胞分子分析表明，在正常情況下，背部皮膚和耳朵的細胞非常相似。然而，隨著癌基因的表達，耳細胞而不是背部皮膚細胞經(jīng)歷了深刻的重編程，進入胚胎樣狀態(tài)。由于這些細胞在癌基因表達前非常相似，研究小組調(diào)查了抑制腫瘤發(fā)展的機制是否與細胞外環(huán)境有關。他們發(fā)現(xiàn)，在皮膚的易感部位和抗性部位，潛在的細胞外基質(zhì)的組成是非常不同的。抵抗腫瘤發(fā)生的部分皮膚呈現(xiàn)出豐富和更厚的膠原蛋白網(wǎng)絡，與底層細胞外基質(zhì)硬度的增加有關。
圖2 設置活體小鼠體內(nèi)顯微鏡跟蹤相同的克隆
Bansaccal及其同事通過酶降低膠原蛋白密度，證明膠原蛋白的豐度是限制背部皮膚侵襲和腫瘤形成的關鍵因素。衰老和紫外線照射也與皮膚中膠原蛋白密度的降低有關。有趣的是，年老小鼠或紫外線照射后的致癌基因表達會導致背部皮膚腫瘤的形成，這表明膠原蛋白的表達水平?jīng)Q定了皮膚腫瘤的形成能力。
Cédric Blanpain說，“我們的研究表明，細胞外環(huán)境的組成調(diào)節(jié)了腫瘤發(fā)生和侵襲的區(qū)域能力。我們的數(shù)據(jù)與了解人類皮膚癌的形成有關，因為BCC優(yōu)先發(fā)生在某些身體部位，如膠原蛋白豐度不同的耳朵和鼻子，長期陽光照射是BCC形成的最重要危險因素之一，并且BCC優(yōu)先發(fā)生在老年人身上。未來的研究對于確定其他組織中促進或限制腫瘤形成的因素非常重要，這可能會導致新的預防策略，減少癌癥的形成。"
參考資料
[1] The extracellular matrix dictates regional competence for tumour initiation
