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使用 GC/MSD系統分析液體仿制藥制 劑中的可萃取/可浸出化合物
閱讀：717 發布時間：2022-2-25摘要：存儲液體藥物制劑的塑料容器材料通常涵蓋各個風險級別。在本應用簡報中，我們將藥 物混懸液作為研究化合物從包裝材料遷移的模型。本研究使用了兩個 Agilent 5977A系列GC/MSD系統。采用 7697A 頂空進樣器和配備 5977A MSD 的 7890A GC 系統鑒定 了脂肪酸增塑劑，并采用配備 5977A MSD 的 MMI 7890A GC 發現了鄰苯二甲酸酯類增 塑劑。單離子監測 (SIM) 確證了這些增塑劑的鑒定結果。
前言：液體藥物制劑的包裝材料涵蓋從低到高的各個風險級別。液體藥 物制劑的劑型種類多種多樣，包括氣霧劑、溶液、混懸劑、膏劑、 凝膠和噴霧劑等等。由于液體藥物制劑與包裝材料密切接觸，藥 品包裝材料中的化合物極有可能浸出到藥品中。美國食品藥品 監督管理局 (FDA) 已經根據液體藥物制劑的給藥途徑以及藥品 與包裝材料之間發生相互作用的可能性將其分為了幾個風險級別 （表 1）。吸入劑和注射液被*為風險最大，因為這類藥品在直 接給藥的過程中接觸了醫療器械中的多種/復雜的組分。例如，在 使用預裝了藥物混懸液的注射器將藥物注入到血液的過程中，藥 物混懸液與橡膠推桿、塑料針筒和金屬針頭直接接觸。 關于醫療器械中可萃取物和可浸出物的測試分析，現在已有了相 關的指南和評估方法。FDA 21 CFR 211.94(a) 要求：“藥品容器和 密封件的材料不得具有反應活性、含有添加劑或具有吸收性，以 避免藥品的安全性、鑒別、規格、質量或純度等性質不符合* 要求或已建立的要求。"藥品質量研究學會 (PQRI) 建立了可萃取物和浸出物的法規指導，該指導已被 FDA 認可。USP<87>、 USP<88>、USP<661>、EP 3.1、EP 3.2、ISO10993 和 ICHQ6A 中 也有藥品包裝材料評估的相關指導。USP<1663> 和 USP<1664> 分別提供了藥物包裝/給藥系統中的相關可萃取物和可浸出物的方 法框架和評估方法。
這些評估方法并未建立具體的標準或指南， 而只是針對特定給藥系統的分析提供了信息并進行了討論。 可萃取物和可浸出物的研究采用了氣相色譜-質譜 (GC/MS) 方法， 主要目的是檢測醫療器械和密封系統中的揮發性化合物和某些半 揮發性化合物。可萃取物來源于賦予包裝材料保護性和各種物理 性質的原材料、添加劑、穩定劑、助劑和分解/降解產物等。可萃 取物測試涉及將包裝材料組分暴露在適當的溶劑、高溫下或者暴 露較長的一段的時間，以模擬最壞情況下包裝材料中可浸出物的 特性。可浸出物的研究采用了真實的藥品，在正常使用條件下或 延長保存期的條件下進行。可浸出化合物通常是可萃取物的一個 子集，其由于直接與包裝材料接觸而變得可萃取。可浸出物也包 括由于藥品與包裝材料之間相互作用而生成的新的化合物。
在本應用簡報中，我們采用了兩個互補的 GC/MS 系統研究了一 種液體藥物制劑的可浸出化合物。采用高溫頂空進樣和大體積液 體進樣技術鑒定揮發性和半揮發性有機化合物。基于萃取物毒理 學信息、峰強度、遷移趨勢和功能性聚合物添加劑選出可浸出物 以進行進一步研究。采用單離子監測 (SIM) 進一步確證可浸出化 合物的鑒定。
實驗部分 材料和儀器 使用兩種分析方法鑒定液體藥物制劑中的可浸出化合物。使用 7697A 頂空進樣器和配備 5977A MSD（頂空 GC/MS）的 7890A GC 在高溫下分析藥物混懸液中的組分。使用 7693A 自動液體進 樣器和配備 5977A MSD (ALS GC/MS) 的 7890A GC 分析藥物組 分的溶劑萃取物。ALS GC/MS 配備了在溶劑排空模式下操作的 多模式進樣口 (MMI)。本實驗采用了購自一家仿制藥公司的液體藥 物制劑用于可萃取物和可浸出物測試。二氯甲烷 (DCM) (650463) 購自 Sigma Aldrich 公司。 頂空 GC/MS 分析 將藥物混懸液以 3000 rpm 離心 20 min。分別將固體和上清液 （液體）組分單獨轉移至 10 mL 頂空樣品瓶中，然后在室溫下蒸 發濃縮樣品。在執行頂空平衡溫度（250 °C，見表 2）下的分析 之前，使用氮氣吹掃兩個樣品瓶中的組分，并用高性能 PTFE 鉗 口蓋密封頂空樣品瓶。
……
結論：互補的頂空進樣和大體積液體進樣技術拓寬了液體藥物制劑中可 浸出增塑劑的鑒定范圍。使用頂空 GC/MS 鑒定出了脂肪酸類增 塑劑，而通過 ALS GC/MS 分析則能夠表征萃取物中的鄰苯二甲 酸酯增塑劑。因此，采用高溫頂空和液體進樣技術雙管齊下的方 法能夠幫助我們獲得有關可浸出物和可萃取物的大量有用信息。 這些方法可應用于分析采用各個風險級別包裝材料的液體藥物 產品。