影響因子IF 15.881 《ACS Nano》
研究背景
腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是腫瘤中豐富的免疫細胞群，主要有兩種極化狀態，即促瘤M2型和抑瘤M1型。大量研究表明，TAM有利于M2型腫瘤的發展，M2型腫瘤通過分泌表皮生長因子、基質金屬蛋白酶和免疫抑制因子加速腫瘤的發生、發展和轉移。但巨噬細胞具有高度可塑性，M2 TAM與M1對應物的復極已成為最有希望的抗腫瘤策略之一。目前的研究結果表明，在常氧條件下，通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）、激活核因子κB（NF-κB）或使用microRNA可將M2巨噬細胞誘導為M1。然而，上述方法未能解決由于療效、安全性和臨床應用的不平衡而導致的抗腫瘤治療受到的主要限制。據報道，M2 TAM在腫瘤缺氧區更為普遍。然而，對缺氧條件下巨噬細胞生物重編程的研究非常不足，現有策略的治療效果遠遠不夠。因此，如何有效調節缺氧條件下巨噬細胞的分化已成為一個復雜問題。 M2-TAMs的復極化能夠有效地提高PD-1受體阻滯劑的療效。改變細胞的代謝可能是調節巨噬細胞分化的良好靶點。進一步挖掘發現內質網應激相關IRE1-XBP1通路與細胞代謝密切相關。活性氧在M2型巨噬細胞的建立中起著重要作用。同時，抑制ROS可有效降低巨噬細胞精氨酸酶-1（Arg1）水平，增加IL-12水平，最終延緩腫瘤生長。
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鑒于IRE1-XBP1通路負責減少細胞糖酵解和增加脂肪酸氧化（FAO），我們假設其抑制可逆轉這些現象，并結合氧化應激的控制可實現M2巨噬細胞復極的代謝調節。我們的策略旨在激發富含TAM的缺氧腫瘤對抗PD-1免疫治療的反應。在本研究中，我們構建了含有KIRA673的納米乳液?75（內質網應激抑制劑）和α-生育酚（氧化應激抑制劑），制備的α-T-K即使在缺氧條件下也能有效地重新編程M2巨噬菌體，抑制4T1乳腺癌的生長，并有效地擴大PD-1抗體（aPD1）對LLC肺癌的治療效果。
實驗一共分為6個部分：：
1. 納米乳液的制備和特性。 2. 內質網應激和氧化應激的雙重抑制
3. 納米乳劑改變了巨噬細胞糖酵解和FAO之間的代謝偏好。
4. M2-TAMs的表型轉化有效地延緩了腫瘤的生長。
5. 選擇富含巨噬細胞的小鼠Lewis肺癌作為進一步研究的腫瘤模型。
6. M2 TAM的復極化顯著增強了對腫瘤抗PD-1免疫治療的療效。
實驗結論
在本研究中，同時使用IRE1-XBP1和ROS抑制劑。體外和體內實驗結果表明：內質網應激和氧化應激的雙重抑制通過誘導巨噬細胞從FAO向糖酵解的代謝轉變，成功地控制了M2 TAM的復極。構建的α-T-K不僅延緩了腫瘤的惡化，而且大大提高了PD-1抗體的治療效果。最重要的是該研究將內質網應激與巨噬細胞極化緊密聯系在一起，為缺氧條件下M2 TAM的有效重編程提供了有效途徑。設計的納米乳劑具有材料簡單、價格低廉、制備工藝簡單、儲存穩定性好等優點，具有巨大的臨床轉化和應用潛力。該研究將為臨床抗PD-1免疫治療的增敏提供有價值的參考。
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文中ELISA圖片
ELISA檢測腫瘤細胞因子水平
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