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阿爾茨海默病(AD)是癡呆癥的主要病因，全球約有4400萬(wàn)人受到影響。阿爾茨海默病的組織病理學(xué)定義是淀粉樣斑塊和大腦中過(guò)度磷酸化的tau纏結(jié)，但其潛在的病理生理學(xué)在很大程度上尚不清楚。

研發(fā)AD疾病的相關(guān)生物藥物，在生產(chǎn)過(guò)程中需要嚴(yán)格監(jiān)控支原體情況，避免發(fā)生支原體污染。德國(guó)MB支原體qPCR檢測(cè)系列，通過(guò)歐洲藥典、日本藥典方法學(xué)驗(yàn)證。

遺傳學(xué)、腦組織蛋白質(zhì)組學(xué)和基因表達(dá)研究表明，許多不同的病理生理過(guò)程與淀粉樣蛋白和tau蛋白病理相關(guān)，包括但不限于突觸可塑性、先天免疫系統(tǒng)、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)代謝、RNA代謝、基質(zhì)和血管功能。患者之間在潛在機(jī)制方面的差異，以及其他因素，可能導(dǎo)致先前的AD試驗(yàn)中觀察到的臨床效果有限或缺乏臨床效果。例如，我們之前在特定AD亞型中發(fā)現(xiàn)異常高的腦脊液(CSF) BACE1水平，這表明BACE抑制可能僅在一個(gè)亞組中有效，前提是其他因素得到優(yōu)化。這突出了個(gè)性化治療和體內(nèi)工具來(lái)定義這些分子亞型的必要性。

腦脊液是研究生命中神經(jīng)退行性疾病分子復(fù)雜性最容易獲得的生物流體。腦脊液與大腦密切接觸，腦脊液中的蛋白質(zhì)濃度反映了大腦正在進(jìn)行的(病理)生理過(guò)程。我們之前通過(guò)研究CSF8中的707和204蛋白發(fā)現(xiàn)并復(fù)制了三種不同的AD分子亞型。這些亞型所涉及的蛋白質(zhì)代表了不同的生物學(xué)過(guò)程，如神經(jīng)元可塑性、先天免疫激活和血腦屏障功能障礙。亞型特異性分子改變?cè)诎柎暮Ｄ〉姆浅Ｔ缙陔A段就已經(jīng)存在，當(dāng)時(shí)認(rèn)知仍然完整，神經(jīng)元損傷仍然有限。許多這些分子過(guò)程之前也在阿爾茨海默病死后組織蛋白質(zhì)組學(xué)或基因表達(dá)研究中被發(fā)現(xiàn)。這支持了腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)在檢測(cè)阿爾茨海默病患者病理生理過(guò)程中的價(jià)值。

自那以后，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)得到了很大的改進(jìn)，可以檢測(cè)腦脊液中的數(shù)千種蛋白質(zhì)，這為詳細(xì)剖析與阿爾茨海默病亞型相關(guān)的分子過(guò)程提供了機(jī)會(huì)。在這項(xiàng)研究中，我們使用了這些技術(shù)，并在另一個(gè)609人的獨(dú)立隊(duì)列中檢測(cè)了CSF中的3000多種蛋白質(zhì)，以復(fù)制和完善現(xiàn)有的亞型，以測(cè)試更高的復(fù)雜性是否允許我們發(fā)現(xiàn)額外的AD亞型，并研究這些亞型的潛在遺傳因素。

在之前的研究中，科研人員比較了腦脊液AD亞型APOE e4攜帶者(散發(fā)性AD很強(qiáng)的遺傳危險(xiǎn)因素)8,13和AD多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(PRS)。在當(dāng)前的研究中，科研人員進(jìn)一步擴(kuò)展了遺傳分析，并比較了最近全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)4中AD風(fēng)險(xiǎn)變異的亞型。此外，實(shí)驗(yàn)人員還富集了相對(duì)罕見(jiàn)的TREM2 R47H和R62H突變，因?yàn)檫@些突變與AD4風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍和1.4倍相關(guān)。TREM2 R47H和R62H損害AD14的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。

因此，可以假設(shè)TREM2攜帶者可以被歸類為小膠質(zhì)細(xì)胞激活受損的亞型。少數(shù)患者(n = 6)攜帶PSEN1或APP常染色體顯性突變;我們進(jìn)行了探索性分析，以確定這些遺傳變異與哪些亞型相關(guān)。

這項(xiàng)大規(guī)模腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)研究揭示了五種AD分子亞型。三種亞型概括了之前確定的三種亞型(超可塑性、先天免疫激活和血腦屏障功能障礙)8。我們進(jìn)一步確定了另外兩種AD亞型:一種是RNA失調(diào)，一種是脈絡(luò)膜叢功能障礙。所有亞型均與不同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)譜相關(guān)，為阿爾茨海默病亞型提供了進(jìn)一步的生物學(xué)驗(yàn)證。與阿爾茨海默病亞型相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)特征在臨床前階段就已經(jīng)存在，并且隨著疾病嚴(yán)重程度的增加在很大程度上保持穩(wěn)定。不同的亞型在皮層縮減的數(shù)量和模式、細(xì)胞類型特異性蛋白表達(dá)、血管損傷和臨床結(jié)果方面存在差異。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)元可塑性、小膠質(zhì)細(xì)胞損傷、先天免疫激活、RNA加工、脈絡(luò)膜叢和血腦屏障功能障礙在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的重要性，并提供了一個(gè)全面的資源來(lái)告知特定阿爾茨海默病亞型患者中失調(diào)的蛋白質(zhì)和途徑。