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Tau是一種由MAPT基因編碼的微管相關蛋白。在正常情況下，tau調節微管的組裝和運動蛋白的活性。然而，在阿爾茨海默病和其他幾種神經退行性疾病中，tau蛋白異常經歷多種翻譯后修飾，其正常功能被破壞，導致神經元體中不溶性原纖維的形成和神經原纖維纏結的發展。最近通過低溫電子顯微鏡測定了幾種tau病變的tau蛋白絲的結構，顯示出不同tau病變的不同折疊模式。

防止tau聚集和促進tau聚集的清除是tau靶向治療的潛在策略。tau結合分子可以阻斷tau原纖維的傳播，將tau捕獲在不聚集的構象中，和/或隱藏tau原纖維。迄今為止，已經測試了各種分子，并確定了許多分子在體外和細胞中抑制tau聚集，包括亞甲基藍(MB)及其還原衍生物亞甲基硫鎓二氫甲磺酸(LMTM) 。MB和LMTM被認為主要結合tau蛋白的微管結合域，涉及Cys291和cys322。LMTM的療效已經在患有阿爾茨海默病的患者中進行了測試，但該化合物在III期臨床試驗中失敗，這突出表明需要進一步了解tau聚集機制。

蛋白質和核酸的液-液相分離(LLPS)以及無膜細胞器的形成與多種生物過程有關，并可能與人類疾病有關。2017年，三項獨立研究表明，tau在體外容易經歷LLPS并形成液體樣液滴。tau蛋白的相分離導致tau蛋白易聚集元素的擁擠，并促進tau蛋白的纖維化。tau蛋白在LLPS上的構象擴展也可能導致tau蛋白的寡聚和聚集。此外，相分離的tau蛋白被發現形成微管束并調節微管功能。因此，tau LLPS被認為與tau的正常功能和神經退行性疾病的發生有關。

鑒于LLPS與原纖維形成之間的復雜聯系以及LLPS的生物學意義，研究聚集抑制劑對tau LLPS的潛在影響以及在LLPS背景下抑制tau聚集的活性是很重要的。本文主要研究tau聚集抑制劑MB對tau相變的影響。科研人員發現MB促進tau LLPS，并加速tau液滴的液體到凝膠的轉變。MB的這些活性獨立于其氧化還原活性和tau中半胱氨酸殘基的存在。雖然在液滴中觀察到tau的構象打開，但凝膠化的tau液滴在MB的存在下不會轉化為長原纖維。進一步表明，MB降低了LLPS背景下tau聚集體的細胞毒性，并且MB誘導的tau液滴凝膠化對微管組裝幾乎沒有影響。

相關研究發表在《Nature Communications》上，文章標題為：“Methylene blue accelerates liquid-to-gel transition of tau condensates impacting tau function and pathology"。

總的來說，研究結果表明MB通過不同的機制抑制tau聚集并加速tau液滴凝膠化。這為相變背景下tau聚集抑制劑的活性提供了見解。