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“ 過氧化物酶體 一種廣泛存在的細胞器

過氧化物酶體是一種細胞器，幾乎存在于所有真核細胞中，在與脂質代謝有關的許多過程中發揮著重要作用。

中、長鏈的脂肪酸的氧化，主要發生在線粒體中，在過氧化物酶體中被氧化的程度較低；而超長鏈脂肪酸 (VLCFAs)幾乎全部在過氧化物酶體中被β-氧化代謝，在各種過氧化物酶體生物發生疾病中血漿VLCFA水平的升高就能很好地印證這一說法。

過氧化物酶體β-氧化的限速步驟依賴于的乙酰輔酶 A氧化酶1 (ACOX1)，這是一種過氧化物酶體基質蛋白，它催化乙酰輔酶 A去飽和為2-反式-烯醇式輔酶 A，產生過氧化氫，占哺乳動物組織總過氧化氫產生的35%。

ACOX1功能喪失可導致血漿VLCFA水平升高和神經膠質變性。相反，ACOX1功能獲得突變導致進行性神經膠質變性，這是由于過量過氧化氫產生引起的氧化應激增強。為了有效對抗過氧化物酶體β-氧化升高引起的氧化應激，過氧化物酶體通過不同過氧化物酶(PEX)的協同作用，將過氧化氫酶(CAT)導入基質中，將過氧化氫轉化為水和氧氣。

先給大家介紹一個細胞器——脂滴(LDs)，它是用來儲存脂質的細胞器，主要由三酰基甘油(TAG)、膽固醇酯(CEs)等中性脂質組成。

在需要能量的時候，LD被TAG 水解耗盡，通過脂解或脂吞噬釋放FA，該過程受到胰島素和兒茶酚胺的復雜調節。

脂肪分解主要由脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)、激素敏感脂肪酶(HSL)和單酰基甘油脂肪酶(MGL)驅動，它們將TAG逐步轉化為甘油和FAs。第一限速酶ATGL主要定位于基底態的脂肪細胞胞漿中，在激素的刺激下被募集到LD表面。然而，ATGL通常通過非脂肪細胞的疏水結構域(HD)栓系在LD表面。

最新研究

下面讓我們進入正題，來看看這篇標題為：“Peroxisomal β-oxidation acts as a sensor for intracellular fatty acids and regulates lipolysis"的文章，都做了哪些研究，又得出了哪些結論。

已知：為了從細胞內儲存中釋放脂肪酸 (FAs)，脂肪分解受脂肪酶脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL)、激素敏感性脂肪酶和單酰基甘油脂肪酶的活性調節。由于不受控制的脂解作用導致過多的 FA 釋放導致脂毒性，進而促進代謝紊亂的進展。

求解：細胞是否可以直接感知 FA 以維持細胞脂質穩態尚不清楚？

答：通過一種基于 FA 的過氧化物酶體降解并與活性氧 (ROS) 產生相結合的細胞 FA 傳感機制來檢測。

該機制反過來又通過調節脂肪分解來調節 FA 的釋放。PEX2 可以感知 ROS 水平的變化，PEX2 通過翻譯后泛素化調節 ATGL 水平。這一途徑對非酒精性脂肪肝疾病進展有重要意義，使用遺傳和藥理學方法改變體內 ROS 水平，可用于增加肝臟 ATGL 水平和改善肝臟脂肪變性。

這種在多個器官中保守的過氧化物酶體 β-氧化介導的反饋機制的發現，將過氧化物酶體和脂滴的功能結合起來，并可能作為一種新的方法來操縱脂肪分解來治療代謝紊亂。

相關實驗

利用具有豐富過氧化物酶體的小鼠永jiu棕色脂肪細胞iBAs與肝臟細胞HepG2, 通過RNA干擾、免疫染色、轉錄分析等技術手段，觀察到過氧化物酶體與脂滴之間存在著聯系。

通過瞬時轉染、免疫沉淀、建立特定細胞系、突變氨基酸等技術手段，檢測到PEX2通過與ATGL進行相互作用，對ATGL疏水區第92位賴氨酸（ATGLK92）進行泛素分子K48-相關的多聚泛素化，進而促進ATGL降解。

研究人員還敲低過氧化物酶體基質蛋白CAT和ACOX1來調控過氧化物酶體ROS水平、構建HyPer3蛋白來用做過氧化物酶體H2O2傳感器，以及抗氧化劑NAC，檢測到當ROS含量升高時PEX2水平升高；當ROS含量降低時PEX2水平降低。在高水平ROS的調節下，PEX2蛋白RING-指區外半胱氨酸的二硫鍵形成加強，進而使PEX2的穩定性得到提高。

構建Pex2KO小鼠（敲除肝臟組織中的PEX2基），檢測到在Pex2KO小鼠肝臟組織中，ATGL蛋白水平升高。

WT小鼠與突變小鼠分別腹腔注射NAC：

WT小鼠：PEX2蛋白下降；ATGL蛋白升高；

突變小鼠：ATGL蛋白水平不變。

這些實驗證明：過氧化物酶體來源的ROS通過調節PEX2的穩定性對ATGL的泛素化進行調節；進而調節細胞內的脂質平衡。

總結

在肝臟細胞或棕色脂肪細胞中，過氧化物酶來源的ROS升高，促進E3泛素連接酶與PEX2的特定區域的半胱氨酸二硫鍵形成加強，導致了PEX2低聚增加，進一步增加了穩定性；從而使促使PEX2對定位于脂滴表面的ATGL進行泛素化，使得ATGL被降解；并最終調節細胞內脂質代謝紊亂。

該項研究對脂肪肝的治療提供了重要思路。

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