導 讀
取代的1H-四唑是藥物化學中有價值的構建塊，它在生物活性化合物中具有重要特征，例如在真菌CYP51抑制劑奎爾塞康唑，硫醇羧酸鹽抑制劑DB02706和抗生素頭孢唑林中。
然而由于四唑類產物在傳統設備中合成路徑的復雜性與挑戰性，限制了其在藥物化學實驗室中的廣泛應用與探索。
圖1. （A） 生物活性化合物中的單取代四唑異構體；（B） 1-取代-1H-四唑的合成方法
中東歐地區最大的制藥和生物技術企業之一的吉瑞醫藥（Gedeon Richter Plc.）János E?les團隊開發了一種新的連續流策略，可以在幾分鐘內從初級胺安全地獲得四唑，并且證明了該方法的普適性，更是*次成功合成了新型四唑產物，為藥物化學領域帶來了新的思路。
實 驗 研 究
01
芐胺類底物：克服能壘，提升產物收率
反應體系構建：首先，研究人員使用芐胺（4a）作為反應模板的底物，使用TMSN3作為疊氮試劑，在原甲酸三甲酯（TMOF）參與下，反應生成目標產物四唑（5a）（圖2A）。然而，對反應液的分析表明， 5a只是反應的次要產物，副產物為起始原料的衍生物甲脒（6）和甲酰胺（7），前者的含量更高（圖2B）。
圖2. （A）連續流合成四唑的示意圖（B）芐胺參與反應中形成的副產物
熱力學與動力學分析：經過對反應能的理論分析計算，確定四唑（5a）是熱力學上*穩定的產物，但可能需要克服較高的能壘，這使得熱力學上不太穩定的副產物（6和7）能夠作為動力學產物形成。
優化策略：基于以上結果，研究人員對實驗參數優化集中在探索溫度和停留時間（圖3）對四唑形成的影響上：
在反應溫度150℃，反應停留時間15min時，產物收率能夠達到最高
轉化率和選擇性穩定，收率為84%（1.73g，384 mg/h產能）
將優化的反應條件運行數小時證明該方法的穩健性，因為轉化率和選擇性是恒定的，收率為84%（1.73g，384 mg/h產能）。
圖3. 芐胺制備四唑反應參數的優化
適用性：研究人員研究了該優化條件對不同取代芐胺的適用性（圖4）。
圖4. 芐胺在連續流合成四唑中的應用范圍
反應條件：0.5 M 底物濃度，1.5 mL 反應器體積，133 μL/min流速，3.6 當量 TMOF，3 當量 TMSN3，2.4 mmol 規模，未單獨優化，顯示的是分離產率。a經過 4.5 小時反應后的分離產率。b溶解在 AcOH:NMP 1:5 中。
02
芳香胺2-氯苯胺類底物：低溫策略優化產品收率
當研究人員將芐胺底物優化的條件用于芳香胺2-氯苯胺（10c）時，觀察到收率顯著下降。
對反應混合物的分析表明，這是由于形成了不同的副產物，鑒定為起始原料的N-乙酰基（8）和N-甲基氨基甲酸酯（9）衍生物（圖5）。
圖5. 2-氯苯胺反應生成的副產物
熱力學理論分析：研究團隊理論計算出的反應能與實驗結果非常一致，表明在這種情況下，副產物（8和9）在熱力學上比目標四唑產物更有利。因此，在較低溫度下實現了副產物形成的抑制和更好的產品收率（圖6）。
圖6. 2-氯苯胺制備四唑反應參數的優化
實驗驗證：在反應溫度為100℃，反應停留時間8min時，獲得了良好的收率和選擇性。
廣泛適用性：新條件被應用于具有不同官能團的芳香胺（圖7），鹵素（11c，11j）、醇（11l）、醚（11d，11e，11m）、酯（11g）和胺（11i）取代基相應的四唑均取得了良好的收率。
圖7. 苯胺衍生物在連續流合成四唑中的應用范圍
03
計算輔助優化以及連續流安全評估：
脂肪族胺與雜環芳族胺四唑化反應條件的精準應用:研究人員將該方法進一步應用于脂肪族胺和雜環芳族胺（圖8）。
圖8. 脂肪族和雜環芳香族衍生物在連續流合成四唑中的應用
根據一些初步實驗和可能產物的計算相對能量，脂肪族胺的反應活性更接近芐胺，而雜環芳族胺的反應活性與芳香胺相似，基于這種計算輔助分類，分別將芐胺（4a）或2-氯苯胺（10c）的優化條件應用于脂肪族胺或雜環芳族胺。
實驗結論
作者研究團隊設計了一種一步法、無催化劑連續流工藝，安全快速的合成1-取代-1H-四唑。
計算輔助實驗優化策略：研究團隊深入理解了反應機理及熱力學因素對工藝過程的微妙影響，進而精準優化了合成芐基四唑（5a）與1-（2-氯苯*）-1H-1,2,3,4-四唑（11c）的關鍵反應參數，并通過實驗驗證了其有效性。
連續流合成方法普適性：已成功拓展至制備多種取代類型的芐基、芳香族、雜環芳香族及脂肪族四唑，展現了其廣泛的應用潛力。
參考文獻：
Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 9, 3685–3690
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