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調控α突觸核蛋白的病理傳遞

時間:2025/1/2閱讀:386
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帕金森病 (PD) 是一種神經退行性疾病,其特征之一是腦內調節(jié)運動功能的細胞逐漸退化。據(jù)估計,該病的發(fā)病率在過去 25 年中翻了一番,最近的數(shù)據(jù)表明,目前有超過 850 萬人患有帕金森病。患有 PD 的人會表現(xiàn)出運動和非運動癥狀。主要運動癥狀包括失語、動作遲緩(運動遲緩)和正常步行模式的改變。

 

經過多年的研究,人們已經確定,這些運動癥狀背后的驅動力是由錯誤折疊的 α 突觸核蛋白在不可溶路易體中積累而引發(fā)的。這一過程導致神經元細胞功能紊亂,并導致多巴胺的缺乏。由于多巴胺是調節(jié)運動的關鍵神經遞質,多巴胺能神經元的逐漸喪失導致帕金森病患者出現(xiàn)毀滅性的運動癥狀。α 突觸核蛋白聚集體的細胞間傳遞對于不同腦區(qū)神經元和星形膠質細胞之間疾病病理的傳播至關重要。

 

羅教授等人最近發(fā)表在《神經再生研究》的一項研究發(fā)現(xiàn)

參與內吞作用的跨膜蛋白——脂蛋白受體相關蛋白 1 (LRP1)——在病理病理學中,病理性 α 突觸核蛋白在大腦不同區(qū)域的擴散中起著關鍵作用。動物 PD 模型提供了令人信服的證據(jù),表明 LRP1 受體通過介導 α 突觸核蛋白內化來調節(jié)黑質紋狀體系統(tǒng)區(qū)域之間的細胞傳遞——這對于控制運動至關重要。對 LRP1 在 α 突觸核蛋白內化和傳遞中的調節(jié)作用的這項發(fā)現(xiàn)對于開發(fā) α-突觸核蛋白相關神經退行性疾病的新療法至關重要。

 

LRP1 和神經退行性疾病

在這項研究開始之前,已經有發(fā)表的科學文獻證實了內吞受體 LRP1 與各種神經退行性疾病之間的聯(lián)系。據(jù)研究發(fā)現(xiàn),帕金森病患者的 LRP1 蛋白水平有所升高,并且LRP1 已被證明對tau蛋白 - 一種其錯誤折疊會導致阿爾茨海默病發(fā)病的蛋白質-有調節(jié)作用。LRP1 銜接蛋白是多因素晚期阿爾茨海默病的最-強遺傳風險因素,這一發(fā)現(xiàn)進一步證實了 LRP1 與神經退行性疾病之間的關系。研究人員發(fā)現(xiàn),目前缺乏有關 LRP1 的確切作用以及其影響 α-突觸核蛋白攝取和傳播的機制的信息。因此,作者開始使用帕金森病模型來評估 LRP1 在 α-突觸核蛋白病理學中的確切作用。

  

重現(xiàn)帕金森病病理

α 突觸核蛋白單體錯誤折疊并聚集成寡聚體可以直接造成神經退行,這些寡聚結構會在腦內迅速聚積成不溶性前體原纖維 (PFF)。為了在體內重現(xiàn)帕金森病的病理特征,將StressMarq 的α 突觸核蛋白前體原纖維 (產品目錄號#SPR-322 )注射到食蟹獼猴和 C57BL/6 小鼠的大腦紋狀體區(qū)域,從而誘導動物模型。注射后成功觀察到了運動遲緩等帕金森病癥狀,并伴隨著紋狀體區(qū)域多巴胺能神經元的大量缺失。有趣的是,多巴胺能神經元的缺失也出現(xiàn)在黑質 (SN) 區(qū)域,這表明疾病病理從大腦的一個區(qū)域傳遞到另一個區(qū)域。

 

接下來,需要確定帕金森病患者中觀察到的 LRP1 水平升高是否也出現(xiàn)在動物模型中。事實上,小鼠和猴子模型的 STR 和 SN 腦區(qū)均明顯存在 LRP1 蛋白的增加。數(shù)據(jù)最終表明,由 α 突觸核蛋白原纖維引起的 α 突觸核蛋白病理可以從 STR 運輸?shù)?SN 區(qū)域,而 LRP1 負責介導這一過程。這兩個區(qū)域都是黑質紋狀體系統(tǒng)的重要組成部分,其中 STR 處理多巴胺能輸入以調節(jié)運動控制,而 SN 產生多巴胺。

 

下調LRP1的保護作用

盡管有關纖維狀 α 突觸核蛋白的致病功能已經有研究證實,但疾病發(fā)生和發(fā)展背后的分子機制仍不清楚。解密 α 突觸核蛋白和 LRP1 之間相互作用的性質是理解 α 突觸核蛋白調節(jié)的關鍵。為了進一步探究 α 突觸核蛋白和 LRP1 之間的關系,研究者采用了 PC12 神經元細胞模型。將 PC12 細胞與不同濃度的 StressMarq α 突觸核蛋白前體原纖維(1 型)產品目錄號#SPR-322 一起孵育后,評估細胞的存活率。用α 突觸核蛋白聚集體處理會產生神經毒性作用,并且造成細胞存活率呈劑量依賴性降低。

 

隨后對細胞裂解物進行蛋白質印跡分析,結果顯示 α-突觸核蛋白和 LPR1 水平增加。最后,通過免疫熒光和共聚焦顯微鏡觀察神經元細胞,證實外源性纖維狀 α-突觸核蛋白的吸收,并量化得出 LRP1 信號強度增加 220%。然而,在 PC12 模型中添加StressMarq 的α-突觸核蛋白單體(1 型)產品目錄號#SPR-321 后,并沒有引起 LPR1 信號同樣顯著的增加。

 

在研究的最后階段,研究人員假設調節(jié) LPR1 蛋白水平是否也能調節(jié) α-突觸核蛋白的病理性積累。事實上,LRP1 基因的敲除有效抑制了黑質紋狀體系統(tǒng)中 α-突觸核蛋白的增加,成功挽救了神經退行性病變。此外,阻斷 α-突觸核蛋白 PFF 的賴氨酸殘基可降低神經元細胞中伴隨蛋白質的增加。這表明 LRP1 通過與α-突觸核蛋白 N 端的賴氨酸相互作用來調節(jié)攝取和傳輸。

 

調節(jié) α 突觸核蛋白的傳輸

在這項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)了 LRP1 內吞受體對致病性 α 突觸核蛋白在整個黑質紋狀體系統(tǒng)區(qū)域的傳播中的作用。使用 StressMarq 的 α 突觸核蛋白前體原纖維(1 型)(目錄號 #SPR-322)和單體(目錄號 #SPR-321)在體內和體外誘導帕金森病病理學,使研究人員能夠研究 α 突觸核蛋白是怎樣被調節(jié)內化然后傳輸?shù)酱竽X的不同區(qū)域的。

 

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[圖片來自StressMarq網(wǎng)站。] StressMarq 的 Alpha 突觸核蛋白前體原纖維 (PFF)產品目錄號:SPR-322 的透射電子顯微鏡 (TEM) 圖像

 

概括

突觸核蛋白向不同大腦區(qū)域的傳輸直接導致毒性聚集體的擴散和神經退化,這與帕金森病的運動和認知癥狀惡化有關。盡管已證實突觸核蛋白和內吞受體 LRP1 之間存在緊密聯(lián)系,但這種關系背后的分子機制仍然未知。羅教授等人的最新研究揭示了 LRP1 在帕金森病中對突觸核蛋白吸收和傳播的調節(jié)作用。這兩種蛋白質在PD疾病模型中均有升高,通過掩蓋突觸核蛋白纖維聚集體中N 端賴氨酸殘基可以逆轉病理性積累。這項研究的發(fā)現(xiàn)標志著在制定預防帕金森病的策略和推動更廣泛的神經退行性疾病研究領域方面邁出了重要一步。

 

相關StressMarq產品

StressMarq 的多種α-突觸核蛋白結構能夠重現(xiàn)神經退行性疾病中的 α-突觸核蛋白病理。StressMarq 的人源 α-突觸核蛋白 N 端乙酰化前體原纖維 (SPR-332)產品目錄號 SPR-332 ,它通過增強蛋白質穩(wěn)定性、減少聚集和影響相互作用發(fā)揮保護作用。人類重組 N 端乙酰化 α-突觸核蛋白單體(1 型)產品目錄號 SPR-331 也可用于研究這種結構修飾對生理形式的影響。訪問我們的網(wǎng)站了解更多信息,包括使用我們的專用蛋白質進行神經退行性疾病研究的最-新科學出版物。

 

參考文獻

1. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 mediates α-synuclein transmission from the striatum to the substantia nigra in animal models of Parkinson's disease. Luo, H,  et al. Neural Regeneration Research. 2024.



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