進軍核酸藥領域

今年7月16日，成都先導與成都國為生物醫藥有限公司 （以下簡稱“國為醫藥”）共同簽署新藥研發合作協議，以期針對國為醫藥關注的靶點發現一種全新的干擾核酸療法。成都先導將利用其核酸藥物開發平臺為國為醫藥開發靶向特定致病基因的mRNA的小核酸新藥分子。成都先導與國為醫藥在核酸藥物發現領域的合作，這一合作印證了成都先導核酸藥物研發平臺的不斷完善和走向轉化。

圖3：成都先導與國為醫藥在簽署新藥研發合作協議

對于成都先導進軍核酸藥物領域，李進博士表示：我們觀察到，特別是新冠疫情期間，核酸藥和以核酸作為分子形態為基礎的疫苗開發、新藥開發甚至其它領域的應用，帶來明顯的治療效果，核酸藥物開發的效率非常高。因此對整個制藥業來說，核酸藥物不僅作為治療手段，并且作為治療靶點受到了非常多的關注。作為在這個領域不斷探索新分子空間、新治療手段的生命技術公司，成都先導自然要關注如何將我們構建的平臺和研究基礎，更有效地在核酸藥物領域里應用起來。

成都先導的技術基礎來自于DNA編碼化合物庫（DEL）技術，已經實現一萬億的DNA編碼化合物庫，除了一萬多億的小分子庫，我們在試劑合成、質控、表征方面也積累超一萬億的小核酸分子庫，核酸分子庫此前是為了做標志的，但亦可以轉過來應用于核酸藥物，成為分子的試劑合成、優化的能力。所以成都先導積累了很好的基礎。

除此之外，在核酸藥研發的其它領域，成都先導的技術基礎也可以得到有效的應用。因此，我們希望通過這種方式圍繞我們的核心技術，不僅僅是在小分子應用方面，在得到快速發展的核酸藥領域也能夠做出新藥研發的推進工作。這樣不僅為我們的合作伙伴，也為我們自己未來的新藥研發管線提供創造價值的機會。

對中國創新藥的幾點認識

“十四五”開局之年，結合目前國內創新藥快速發展的大環境，李進博士分享了對新藥研發的認識以及未來趨勢的看法：“最近幾年中國醫藥行業經歷著非常大的變化，這種變化與國家的政策導向相關。以前我們是仿制藥大國，很多藥物公司主要做仿制藥。近年來國家提出科技強國、科技創新以及企業轉型升級，這一系列的政策變化對生物藥行業的影響非常明顯。”

第一，總的趨勢是圍繞國家政策導向，在整個醫藥行業更強調創新，創造更有價值的創新藥，向高質量發展的方向推進。

第二，由于國家政策導向，引起資本的大規模介入，使得早期生物醫藥的創新創業態勢火熱。另外，國家也建立了各種資本市場的通道，使生物醫藥公司能夠在更大的資本平臺上獲得支持，支持自有產品和技術開發。最終，更多的創新平臺、創新技術進入市場創造價值。在這樣的環境下，主要是圍繞如何快速地創造醫療領域需要的創新產品，給患者帶來顯著治療效果、安全效果甚至治療的可持續性等，這是結果導向。

第三，創新層次和范圍是多元化的，那么藥物的形態也越來越多。早期的重點是化學藥，近幾年除了小分子化學藥物以外，各種各樣的生物制藥、單抗、雙抗、細胞治療、基因治療、疫苗等，藥物創新的方向變得越來越多。尤其是健康中國2030等大的指導方針和原則下，整個領域創新團隊的組建可能從疾病治療轉向疾病防御，這方面也需更多同仁的努力。

第四，走向國際化。中國早期好多年都主要做仿制藥，隨著近幾年創新藥的投入和積極參與，不僅僅是創業者，包括高校和學術機構也逐漸參與進來，將他們的基礎研究產業化，形成了龐大的創新浪潮，這些創新不僅走向中國，還將走向全球。

緊抓機遇：圍繞兩大核心 發展橫向技術

在中國創新藥發展的大背景下，成都先導未來的發展也將以上述四大方向發展：主要圍繞國家政策導向、從患者的切實需求出發，提升創新能力不斷推陳出新，打造國際化能力。

李進博士強調：“對于成都先導而言，我們在未來的發展圍繞以底層基礎驅動來推動小分子核酸藥物的創新，注重臨床前發現或優化。”

第一，強化夯實提升兩大主要核心技術平臺，即DNA編碼小分子化合物庫的設計和篩選和Vernalis公司的分子片段和三維結構信息的藥物設計（FBDD/SBDD），通過不斷強化兩大技術平臺，夯實成都先導的地位。

第二，擴大應用技術，將應用于更多的合作伙伴的新藥研發項目，不斷完善自有的新藥項目，包括臨床前項目和推動臨床階段的項目。

第三，繼續擴大已經建立的全球和中國的合作伙伴，將上述幾點結合不斷發展。

李進博士總結道：“未來3-5年，除了圍繞核心技術之外，不斷注重橫向技術的發展空間，例如開發蛋白降解技術，強化和優化小分子核酸藥等，圍繞這個平臺提升競爭力。最近幾年基于IT領域的AI、機器學習等也不斷應用于藥物發現與優化，我們也會不斷吸收新的發展方向，結合我們的內部能力，把這些新技術融合在我們的分子發現、分子優化等整個技術平臺上。”

最后，李進博士展望了成都先導未來3-5年的發展規劃：

第一，繼續夯實、完善、提升、強化新藥發現與優化平臺，不斷深化和提升兩大基礎平臺；同時橫向發展開發一些新的技術應用，比如強化蛋白質降解、小分子核酸藥技術，圍繞上述平臺提升競爭力、有效率。

第二，建立越來越完善的質量價值觀和自主研發藥物的管線，包括臨床前、臨床后、臨床階段。

第三，不斷擴大全球合作伙伴。成都先導現有200余家合作伙伴，希望未來3-5年能夠翻翻甚至更多，構建覆蓋面更寬、更深厚的業務合作伙伴基礎。

第四，作為上市公司，成都先導要加強資本對接能力，把資本用好，來促進企業更快更高效的發展。

參考知識：DEL+ FBDD+ SBDD

2013 年，葛蘭素史克開啟可溶性環氧化物水解酶抑制劑 GSK2256294 首次臨床試驗研究，這也是首個由DNA編碼化合物技術發現并進入臨床試驗的小分子化合物。隨后，DNA 編碼化合物技術逐漸成為新藥篩選的焦點之一。

圖4：DNA 編碼化合物技術篩選原理

DNA 編碼化合物技術篩選的原理和優勢是什么？“很多疾病的靶點是蛋白，我們要做的是針對這個靶點找到一個新的分子來和它產生作用。假設一個化合物分子有 A、B、C 三個部分，這三個部分形成一個三維結構。用 DNA 序列將不同的分子打上‘標簽’，再把這些標記后的分子與靶點進行混合，能與靶點匹配的分子就是我們要篩選的分子，通過讀取 DNA 序列信息就能找到它們，這就是 DNA 編碼化合物技術的篩選方式。DNA 編碼化合物技術在分子的設計上是一般沒有目的性的，所以可以進行大規模的化合物篩選。相較于傳統高通量篩選技術是從幾百萬種不同的分子形狀和屬性中進行篩選，DNA 編碼化合物技術可以從幾千億甚至上萬億的分子中進行篩選。選擇范圍變寬，但篩選成本和時間并沒有增加，這本身就是一種進步。”

DEL篩選技術有兩個優勢：

第一，把以前難成藥的靶點變成可成藥的靶點，這意味著一些以前沒有辦法治療的疾病可能有新的治療機會。

第二，對于傳統成藥的靶點，這項技術可能會在更短的時間內更高效的找到新的分子，推動新藥進入臨床。我們 3-6 個月就能完成篩選，而傳統篩選技術可能需要 9-18 個月。”

此外，DNA 編碼化合物庫技術還可以做一定程度的分子優化。

基于分子片段和結構的篩選方法（FBDD/SBDD）與 DNA 編碼化合物技術 (DEL) 原理恰恰相反。DNA 編碼化合物技術篩選的是一個完整的分子，但基于分子片段或結構的篩選方式利用的是分子的某一個片段或結構來進行篩選。靶點上有‘結合口袋’，空間上是一個凹凸的形狀，像一個一個洞。利用 DNA 編碼化合物技術篩選時，一整個分子與‘結合口袋’*匹配才能結合在一起；而利用基于分子片段或結構的技術進行篩選時，只需要分子的一部分與‘結合口袋’能匹配就可以。當篩選出可以與靶點結合的分子片段時，可以在此片段基礎上增加結構，一步一步延伸最終形成一個可以與靶點*匹配的完整分子。”

“DNA 編碼化合物庫是先把各種可以想象的形狀都準備好，讓這些不同形狀一個個去匹配靶點，這樣篩選出來的分子與靶點的親和力會更高一些。但即使我們做到幾千億、上萬億的分子，它仍然代表不了所有可以窮盡的分子形狀和空間形態。在這種情況下，從基礎的小切塊甚至是分子片段做起，再一步步累積成適合的分子，也是另一種方法。”

“從藥物發現角度來看，這三種技術都是互補的。針對一個靶點，如果通過 DNA 編碼化合物技術篩選了整個庫之后依舊沒找到適合的分子，可以通過分子片段或結構再去尋找可以和這個靶點結合的片段或結構，在此基礎上進行延伸，并重建一個庫，快速找到更好的分子。”

“從分子優化的角度來看，這三種技術也是互補的。基于分子片段和結構的篩選方式必須要獲得結構化信息，就是這個分子片段是如何與靶點結合在一起的。這個信息對于下游的優化起到了非常強的指導作用，能幫助更好地設計下一代分子。”

島津企業管理（中國）有限公司作為成都先導藥物開發股份有限公司全方位的戰略合作伙伴，目前已與成都先導在核酸化學合成的質量及表征方面開展了系列合作，我們期待在此基礎上，不斷鞏固和完善雙方的合作成果，讓此技術服務于更廣闊的客戶。

核酸藥物研發平臺（部分）