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放射性藥物是一類由放射性同位素化合物組成的生物活性藥物，主要包括放射性核素制劑、核素標(biāo)記藥物等，用于治療和譬如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)的影像診斷。目前，國內(nèi)外已獲批的放射性藥品在惡性腫瘤、心腦血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等診斷與治療方面都發(fā)揮著特殊且重要作用。

據(jù)上海藥品審評核查中心發(fā)布的最新文獻(xiàn)資料【1】，國際各權(quán)威組織始終保持著對放射性藥物的高度關(guān)注。歐盟和國際藥品認(rèn)證合作組織分別在2009年和2021 年發(fā)布了 GMP 附錄 3，均涉及放射性藥品生產(chǎn)。2020年4月，國際原子能機(jī)構(gòu)和WHO 發(fā)布了“放射性藥品GMP指南”正式版，明確了適用場景同時(shí)強(qiáng)調(diào)了驗(yàn)證和確認(rèn)的重要性。期間，F(xiàn)DA（下屬美國藥品審評和研究中心 CDER）也發(fā)布了有關(guān)放射性藥物的指導(dǎo)原則（見表1）

表1

中國在2012年12月針對放射性藥品特點(diǎn)發(fā)布GMP（2010 年修訂）的附錄六，在 2022年3月根據(jù)國務(wù)院令752號對1989年國務(wù)院頒布的《放射性藥品管理辦法》進(jìn)行了第3次修正。為了科學(xué)指導(dǎo)國內(nèi)放射性藥物研究，CDE相繼出臺(tái)了3個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，NMPA更是于近期發(fā)布重要法規(guī)文件（見表2），無疑將進(jìn)一步推動(dòng)國內(nèi)相關(guān)企業(yè)對放射性藥物的研發(fā)熱情和力度，科學(xué)高效開展放射性治療藥物領(lǐng)域的臨床研究，提升中國企業(yè)在這個(gè)細(xì)分領(lǐng)域的國際競爭力。

表2

放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則中對未標(biāo)記的配體或載體、含穩(wěn)定同位素的配體或載體、活性分子經(jīng)衰變后的產(chǎn)物、輔料（如還原劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等）、雜質(zhì)、殘留溶劑等統(tǒng)稱為非放射性組分，雖然在本版指導(dǎo)原則中暫未提出具體限度要求，但因目前放射性藥品品種均收載在藥典二部，如涉及相關(guān)組分的檢測和限度要求，應(yīng)首先遵循藥典通則，對未收載的，也應(yīng)參ChP、ICH、USP或EP相關(guān)要求。 

殘留溶劑一直是藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的重要監(jiān)管項(xiàng)目，ICH Q3C（R8）、 ChP 2020<0861>、USP<467><1467>、EP2.4.24對此都提出具體要求，對于放射性藥品也是如此。其中，氟[18F]脫氧葡糖(18F-FDG)注射液作為目前國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)核醫(yī)學(xué)科應(yīng)用最為廣泛的放射性診斷藥物之一，因其有效期只有6h，通常由配備醫(yī)用回旋加速器的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備后供本單位使用。據(jù)中國食品藥品檢定研究院發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示【2】，在中檢院對16個(gè)省、自治區(qū)、直轄市的38家醫(yī)療機(jī)構(gòu)（2016-2021備案）制備的123 批18F-FDG進(jìn)行備案檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品不合格率為14.6%，而不合格項(xiàng)目主要為pH和殘留溶劑。

<通則0861附錄1 藥品中常見殘留溶劑及限度>

本方案采用先進(jìn)流量控制系統(tǒng)的Nexis GC-2030氣相色譜儀對氟[18F]脫氧葡糖（18F-FDG）（低殘留考量）和前列腺特異性膜抗原PSMA（高殘留考量）（冷藏全衰）中的乙腈、乙醇、異丙醇三種殘留溶劑進(jìn)行氣相色譜方法考察，意在為相關(guān)客戶的實(shí)際樣品測試的方法確定提供數(shù)據(jù)參考。

注：美國藥典USP <467>，乙腈最大日用量為4.1毫克/天，相當(dāng)于400ppm的濃度，乙醇和異丙醇建議低于50毫克/(5000ppm)。

儀器信息及分析條件如下表：

*乙腈、乙醇和異丙醇購自Kanto Chemical Co, Inc，去離子水被用來稀釋所有的三種標(biāo)準(zhǔn)配制成一種混合溶液

01分離度考察

對色譜條件優(yōu)化后，從圖1可以看到在20%(v/v)乙腈和異丙醇分離度超過1.5，說明該色譜條件滿足分離要求。

圖1 20%(v/v)濃度下三種溶劑的色譜圖

02重復(fù)性、靈敏度和穩(wěn)定性考察

首先，分別對高濃度范圍1%-20%和低濃度范圍0.005-0.1%(v/v)進(jìn)行線性考察（見圖2和圖3）。結(jié)果顯示，Nexis GC-2030對乙腈、乙醇和異丙醇在0.005-20%寬濃度范圍內(nèi)都呈現(xiàn)出良好的線性關(guān)系，特別是在低濃度范圍可達(dá)到0.9999。

用0.005%(v/v)濃度下進(jìn)行重復(fù)性試驗(yàn)來考察該方法的靈敏度和穩(wěn)定性（見表3和圖4）。結(jié)果顯示峰面積%RSD均低于2.5，信噪比均高于35，因此0.005%(v/v)可作為該方法的定量限（LOQ）。

表3 目標(biāo)化合物峰面積和信噪比重復(fù)性結(jié)果

圖4 殘留溶劑疊加色譜圖

03樣品測試驗(yàn)證結(jié)果

用該方法對4份樣品（取自新加坡AIM機(jī)構(gòu)）的乙腈、乙醇和異丙醇?xì)埩暨M(jìn)行精準(zhǔn)測試。檢測結(jié)果如下表。說明Nexis GC-2030可以對較寬殘留溶劑范圍進(jìn)行準(zhǔn)確測定。

圖5：四份測試樣品和0.01%（v/v）混標(biāo)的色譜對比圖

（以上數(shù)據(jù)來自Elgin Ting , Cynthia Lahey ，Shimadzu (Asia Pacific) Pte Ltd.）

島津Nexis GC-2030能精準(zhǔn)應(yīng)對放射性藥物溶劑殘留的分析。該系列的氣相色譜儀全面承載島津60余年GC技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)沉淀，不斷強(qiáng)化智能分析和在各領(lǐng)域的適用性，通過全新的分析體驗(yàn)為現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展賦能。

隨著中國藥典對于各品種重點(diǎn)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌，島津?qū)⒗^續(xù)深耕醫(yī)藥行業(yè)的各類分析應(yīng)用，持續(xù)助力中國客戶的精準(zhǔn)分析！

引用文獻(xiàn)：

【1】方笑語. 放射性藥物的發(fā)展?fàn)顩r及監(jiān)管思考.上海醫(yī)藥,2023,44(3):60-64

【2】賈娟娟,張文在,弓全勝等.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備氟[18F]脫氧葡糖注射液的質(zhì)量檢驗(yàn)回顧及建議.同位素,2023,32(1):77-82

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