華人科學家發現抑制PD-L1的小分子抗癌藥物

近日，來自美國費城Wistar研究所的科學家們發現了一系列稱之為BET抑制劑的小分子藥物，可以有效地抑制PD-L1的功能，對卵巢癌表現出了良好的抗癌作用。這一成果發表在了Cell子刊Cell Reports上，領導這項研究的是華人科學家張如剛教授。
PD-1/PD-L1信號通路是當下癌癥治療和研究領域zui熱門的話題之一。PD-1是一種主要表達在免疫系統T細胞上的受體，作用是降低免疫反應。而許多癌細胞利用了這一調控機制，在表面表達了大量PD-L1配體，通過與T細胞上的PD-1受體結合，以避免被機體的免疫系統攻擊。近兩年獲批上市的兩種免疫療法新藥，默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo都瞄準了這一信號通路，使用單抗結合PD-1受體來阻止信號傳遞，從而激活機體自身的免疫系統對腫瘤展開攻擊。這兩種新藥已經獲批用于治療黑色素瘤等癌癥，同時在針對其他一些癌癥的臨床試驗中也表現出了巨大的潛力。不過，這兩種藥物都有可能引起與免疫反應相關的副作用。而新發現的BET抑制劑有望在保持免疫系統對癌癥攻擊的同時，在身體其他部位不會引起強烈的免疫反應。
張如剛教授的研究團隊在尋找抑制PD-1/PD-L1信號通路的小分子藥物的過程中發現了一系列BET抑制劑具有這樣的功能。他們使用了其中一種實驗性藥物JQ1，在卵巢癌的小鼠實驗中，JQ1有效地降低了PD-L1的表達和信號傳導，減慢了腫瘤生長速度，并延長了患病小鼠的壽命，同時還沒有引起很強的炎癥反應。JQ1并不需要直接與PD-L1或PD-1結合就能夠起到抑制信號傳遞的作用，那么它是怎么做到這一點的呢？

▲BET抑制劑的作用機理（圖片來源：Cell）
進一步的研究發現，BET蛋白家族的成員之一BRD4對于PD-L1的表達起著重要的調節作用。BRD4被發現經常在卵巢癌細胞上大量表達，因此增加了PD-L1的表達量。作為BET抑制劑的JQ1抑制了BRD4的功能，從而達到了減少PD-L1的目的。研究人員認為，BRD4可以被用作判斷卵巢癌患者是否適用BET抑制劑治療的生物標記物，那些BRD4表達量高的患者會獲得更好的療效。
此項研究的張如剛畢業于安徽師范大學，隨后在中科院上海生物化學與細胞生物學研究所獲得博士學位，目前擔任Wistar研究所教授和賓夕法尼亞大學客座教授。他說：“我們的研究首先要確認針對PD-1的療法對于卵巢癌是否有效，更重要的是我們希望能發現可以抑制PD-L1/PD-1同時又不引起免疫反應副作用的藥物。”

▲張如剛教授（圖片來源：Wistar研究所）
目前，多個BET抑制劑藥物正在其他一些癌癥的臨床試驗中。而BET抑制劑對于卵巢癌細胞上PD-L1的抑制作用是被發現。我們希望這一發現能夠為卵巢癌和其他癌癥患者帶來全新的免疫療法藥物。