冷凍干燥過程常見問題和解決方法

時間：2016-3-2 閱讀：3569

理想的凍干針劑外觀應是飽滿、潔白、細膩、疏松多孔的固體。在具體的大規模生產中，由于工藝技術參數復雜，設備的操作在一定范圍內有靈活性，因而得到的針劑外觀常常不盡如人意，往往會出現起泡、分層、表面不平整和變色等情況，從而造成極大的經濟損失。

下面我們來分析一下問題產生的原因以及解決方法。

色差

色差的概念：是指藥品凍干后同一瓶或同一批產品的顏色產生不一致的現象。

色差產生原因及解決方案：

1、色差可能是由于藥物本身帶有顏色或冷凍后產生的顏色，如果存在中間部分顏色加深，可以通過調整冷凍干燥曲線，結合摻氣，打開制品水分通道，這樣可以很好地改善凍干制品的色差。

2、有些藥物在冷凍時隨著溫度的降低產生顏色的變化而形成的一種物理現象，制品的溫度預凍得越低越容易產生色差；采用準確的方法測定制品的共晶點溫度，但是有許多凍干制品由于呈非晶體狀（如加入一定比例的緩沖鹽、蔗糖等二糖類），但凝固開始后，還需要不斷降低溫度才能繼續凝固，對于這樣的制品應該以樣品*凍結的溫度為準（坍塌溫度），設定制品預凍的保溫溫度為坍塌溫度基礎上降低5~10℃。
3、制品中的水分偏高或水分在制品中分布不均勻。解決辦法是采用慢凍且制品溫度不宜降低得太低，以低于共晶點溫度10℃為準，升溫升華的方式采用均勻升溫升華的方式，不建議采用臺階升溫升華的方式，當然，也可以對處方進行調整，增加骨架劑用量。
4、樣品凍干過程熔融產生。解決辦法：改變凍干曲線，增加供熱量，使水分在一次升華階段基本干燥完成，注意真空度的控制和冷阱能達到的水平；或者在原凍干曲線基礎上延長解析干燥的時間，進一步降低制品的水分；可能是處方中含有比較高比例的無機鹽、明膠等，明顯降低了共晶點，一次升華溫度太高，導致制品熔融。

分層

分層：上下部不均一，上松下緊，上半部分很疏松，幾乎不含水，下半部分比較致密，可能含水量較大。

產生原因及解決方案：

1、藥物的溶解度小，灌裝后的藥液由于放置太久，或因為藥液在溫度下降時會析出，并產生沉淀所致，可以通過加快冷凍速度或者降低溶質含量達到要求。

2、采用臺階法升華方式，升華溫度（如果有摻氣，或摻氣方式）不當，溫度跳躍太大，尤其是*階段大部分水還沒有*去除的條件下。解決方式是，*次升華溫度：一般我們設定一次干燥溫度與時間的方式。一次干燥溫度與時間具有相關性，達到的目的是為了使凍干制品95%左右的水分全部升華，我們會標識1.5倍灌裝體積的水樣，當1.5倍灌裝體積的水樣*升華后，就可以判斷一次干燥已經完成，進入二次解析干燥階段。
3、可能是由于壓縮機或真空泵在冷凍干燥過程中，儀器性能變差，表現為真空度不能下降的很理想，冷阱溫度不是很低（一般在冷凍干燥過程中冷阱溫度應該低于-65℃）；解決方法是立即查找原因，對凍干機進行維修保養，更換關鍵部件，使其性能達到正常化。

萎縮

萎縮:藥品與瓶子分開，藥品發生萎縮。

產生原因及解決方案：

1、萎縮分為出箱萎縮和放置萎縮，出箱萎縮原因有很多，包括分層的所有情況。
2、如果是放置萎縮，可能是水分偏高，解決辦法就是控制制品水分含量，進一步降低水分含量。
3、如果本品復溶或臨床配比不存在問題，有可能本品屬于非常難以凍干品種，產出合格樣品后，邊生產邊改進。
4. 如果本品復溶或臨床配比存在問題，從處方是否合理開始查找原因，如果處方與原研相同，就得必須調整冷凍干燥曲線了！

噴瓶

噴瓶：噴瓶是由于預凍時溫度沒有達到制品共熔點以下，制品凍結不實；或升華干燥時升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。

產生原因及解決方案：

1. 噴瓶現象的發生一般制品的共熔點較低，如：乳糖屬于非晶體填充劑共熔點溫度為-32℃；10%的葡萄糖 -27℃；海藻糖屬于非晶體填充劑共熔點溫度為-32℃ 等等，預凍時很可能凍不實，特別是在夏天或者凍干機性能不佳時（如壓縮機性能較差或壓縮機冷卻水溫過高時），按照通常的冷凍干燥曲線，如導熱油溫度達到-40℃，保溫3小時，很可能制品沒有*凍實。噴瓶解決方案：嚴格控制預凍溫度，如對于二糖類（共熔點溫度在-30℃以下，選擇的預凍溫度應在-45℃，制品溫度應該在-40℃以下，制品溫度達到-45℃），如凍干制品中含有緩沖對且固含量過高的品種，預凍溫度也需要足夠低，一般選擇原則是制品溫度低于共熔點溫度10℃以下，且必須保持一段時間，在產品凍實后，才能進行升華操作；控制*次升華溫度，選擇的升溫方式為均勻升溫，且制品水線下降到底部前不宜設置導熱油溫度過高（一般導熱油溫度應低于0℃，這樣可以保證制品水線下降到瓶底后制品溫度低于共熔點溫度）；對于這樣的品種，也可以采用反復降溫升華的方式加以解決。