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半年賣了5億多！這個藥物是啥機理？
近期康方生物發文章公布了對于該抗體的藥理研究[1]，陳老濕認為該藥物有以下創新點：
01
PD-1/CTLA-4抗體組合選擇
PD-1和CTLA-4在很多腫瘤中是共表達的，而且利用了TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）與外周血淋巴細胞中PD-1/CTLA-4共表達的差異，使得這款新藥只富集在腫瘤微環境中，減少了傳統免疫治療的毒副作用問題。抗腫瘤效應更特異還有一個可能原因是這款藥物可以連接特異表達PD-1或CTLA-4的腫瘤細胞。
圖1：流式細胞實驗發現，C藥可以連接表達PD-1 CHO細胞和表達CTLA-4的CHO細胞（右上門的百分比），并且呈濃度依賴性
圖2：Octet® 非標記分子互作系統實驗發現，分子水平上C藥可以同時結合PD1和CLTA4，左圖為先結合PD1再結合CLTA4，右圖為先結合CLTA4再結合PD1
02
C藥為四價結構
與兩價的雙特異性抗體比，具有與抗原更高的親合力
圖3：C藥結構示意圖，PD1結合區域序列來自于康方自研的AK105（penpulimab），CTLA結合區域序列來自于AK107（quavonlimab）
為了驗證親合力提高，作者使用Octet® 設計了一個實驗：
將高濃度的PD1和CTLA4進行1：1混合，固化信號比較高（圖2a）;或者用低濃度固化，使得固化信號比較低（圖2b），然后分別與四價的C藥和兩價的AK105（penpulimab）結合，發現高密度的C藥的親和力比低密度的高一個數量級，而AK105則沒有明顯的變化。
圖4：Octet® 實驗證明C藥可以提高親合力
03
C藥使用的是IgG1主干
而O藥，K藥等PD1藥物均為IgG4主干，相比IgG4，IgG1在體內更穩定，而且有更好的CMC profile(更容易生產)。同時去除了與Fc受體結合的位點，沒有ADCC（抗體依賴毒性），CDC（補體依賴毒性）帶來的副作用。
圖5：Octet® 結果顯示，C藥剔除了Fc受體以及C1q的結合活性，Fc受體固化在HIS1K傳感器上與抗體進行結合解離；C1q實驗則是固化抗體，與C1q進行結合解離
目前，除了已經獲批用于宮頸癌治療之外，該藥還在新的適應癥進行臨床試驗，其中胃癌和肝癌已經走到了III期。
圖6：C藥的臨床適應癥布局（數據來自于康方）
該藥物的藥理實驗中的Fc受體親和力、抗原抗體親和力以及結合特異性實驗中均用到了賽多利斯的Octet® 非標記分子互作系統。陳老濕記得康方第一臺Octet® 于2012年安裝，一直用Octet® 測親和力10余年，足以說明其數據的可靠性與穩定性。
Octet® 依賴的生物層干涉技術也是美國藥典中用于檢測親和力的方法之一。
Octet® 在藥物研發中的優勢：
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非標記Direct Binding是趨勢，結果更準確
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快速測定親和力，更加定量化地表征分子互作
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通量高，使用檢測，測試速度快，可以縮短研發周期
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應用多，包括親和力測定，EC50，濃度測試，從早期的親和力排序、表位分組到后期的細胞株開發，工藝開發的殘留物測試等應用都可以涵蓋
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用戶多，文章多，認可度廣
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萬金油技術，可以用與檢測DNA，小分子，蛋白質等各種生物分子
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操作簡便，耗材及維護成本低
下載應用文集，了解如何使用iQue® 高通量流式細胞儀平臺和Octet® BLI非標記分子互作系統進行廣泛的抗體表征，從而對結合機制有獨特的見解并對可能影響體內功效的參數進行比較分析。
-參考文獻-
[1] Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MABS 2023, VOL. 15, NO. 1, 2180794