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研究背景
拓撲異構酶抑制劑是一類新型治療劑，一種常用的抗癌藥物，常被用作ADC（抗體偶聯）的有效載荷，是目前非常熱門的研究領域。拓撲異構酶抑制劑通過形成DNA-拓撲異構酶復合物結合，抑制拓撲異構酶活性，導致DNA鏈斷裂，來阻礙腫瘤細胞的DNA復制和轉錄，誘導腫瘤細胞死亡。
拓撲異構酶（TOPs）是一種核酶，位于細胞核中，作用是可以使超螺旋DNA松弛，進行轉錄和復制。拓撲異構酶（TOPs）通過切割、修復DNA超螺旋并重新連接，從而控制和修復DNA的異常螺旋和糾纏。拓撲異構酶分為3大類，即IA、IB和IIA，每一大類中包含多種不同的結構。拓撲異構酶又分為兩個家族：拓撲異構酶I（Topoisomerase I，簡稱Tp1）、拓撲異構酶II（Topoisomerase Ⅱ，簡稱TOP2），位于活性位點上的酪氨酸，是實現拓撲異構酶功能的關鍵，它可以斷裂DNA的磷酸二酯鍵，拓撲異構酶I能夠切割DNA單鏈，而拓撲異構酶II能夠切割DNA雙鏈，支撐DNA復制和RNA轉錄的進行。
拓撲異構酶抑制劑可以特異性結合DNA-拓撲異構酶復合物，形成穩定的三元復合物，阻斷拓撲異構酶的修復功能，導致DNA雙鏈斷裂并隨后導致腫瘤細胞死亡。因此TP1抑制劑可以被認為是基于拓撲異構酶的毒性物質，而不會抑制TP1的催化活性。
產品應用
目前，拓撲異構酶抑制劑已經被廣泛的用作ADC的有效載荷（payload）?；谕負洚悩嬅窱抑制劑的ADC各項產品的批準和臨床成功，展示了拓撲異構酶抑制劑作為ADC payload（抗體偶聯）的抗腫瘤能力。
一些常見的拓撲異構酶I抑制劑（Tp1抑制劑）的ADC藥物有如下幾種：
1. 喜樹堿（Camptothecin，簡稱CPT）：是一種天然的植物堿，最先從中文名為“喜樹"(Camptotheca acuminata) 的植物中分離出來。喜樹堿及其衍生物是典型的拓撲異構酶I抑制劑，因此具有強效的抗腫瘤效果。但喜樹堿的水溶性較差，極大地限制了其在癌癥治療中的應用。因此，人們著重研究喜樹堿類似物，成功發現了伊立替康、拓撲替康等各種喜樹堿類似物。它們的獲批，進一步激發了大家對于這一塊的研究興趣。
2. 伊立替康（Irinotecan，也稱為CPT-11）：拓撲異構酶I抑制劑，喜樹堿類似物，大規模臨床表明伊立替康對多種腫瘤如結腸癌、直腸癌、小細胞肺癌、胰腺癌、白血病等都有明顯的抑制作用，而且對氟尿嘧啶耐藥的病例仍有效。
3. 拓撲替康（Topotecan）：拓撲異構酶I抑制劑，喜樹堿類似物，主要用于治療卵巢癌、小細胞肺癌、某些類型的白血病等，可單獨用于治療初步或連續性化療無效的轉移性卵巢癌。
4. 魯比替康（Rubitecan）：是一種具有口服活性的拓撲異構酶 I 抑制劑（TP1抑制劑），是一種半合成的喜樹堿衍生物，具有廣泛抗腫瘤活性，常用于抗腫瘤、抗癌研究，尤其對胰腺癌、卵巢癌療效顯著。
5. 貝伐珠單抗（Bevacizumab）：一種特異性的靶向VEGF的單克隆抗體，高親和力的與VEGF結合，通過抑制血管內皮生長因子(Vascularen-dothelialgrowthfactor, VEGF)，阻斷VEGR與VEGFR結合，抑制腫瘤的血管新生，使腫瘤組織無法獲得所需的血液、氧和其他養份，抑制腫瘤的生長和轉移，從而達到抗癌功效，可用于大多數腫瘤研究，如轉移性結直腸癌、肺癌等。
6. 卡培他濱（Capecitabine）：一種可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，TP1抑制劑，主要用于晚期原發性或轉移性乳腺癌，直腸癌、結腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌及其他實體腫瘤的治療。
7. SN-38：伊立替康（CPT-11）的主要活性代謝產物，其體外抗腫瘤活性是伊立替康的100-1000 倍，通過抑制 DNA topoisomerase I 的功能，阻礙DNA的合成。此外，SN-38 還具有誘導自噬的能力。其體外抗腫瘤活性是伊立替康的100-1000 倍。
8. 依喜替康：在基于 SN-38 的 ADC 藥物取得成功的基礎上，開發了一種新型拓撲異構酶 I 抑制劑 Exatecan (DX-8951F)。一種DNA拓撲異構酶 I抑制劑（tp1抑制劑），具有抗癌活性，常用于結直腸癌、肺癌、乳腺癌的治療研究，在臨床上，依喜替康單獨使用或與氟尿嘧啶類藥物聯合使用，能夠顯著延長患者的生存期，提高生活質量。
9. Dxd：一種有效的DNA topoisomerase I抑制劑（IC50=0.31 μM），常用于靶向HER的ADC抗體偶聯藥物。新型Exatecan衍生物Dxd在抑制拓撲異構酶I方面比伊立替康活性形式SN-38強10倍。DXd用于多個專有ADC程序，例如DS-8201a、U3-1402和DS-6157a。盡管Dxd有效負載的被動膜通透性低于甲磺酸Exatecan，但人們發現它的骨髓毒性較小，因此它的安全性的優勢，也讓它常被選中研究。
目前，在拓撲異構酶I抑制劑中，只有喜樹堿衍生物被用作ADC的有效載荷。其中臨床試驗中，有兩種主要的拓撲異構酶 I 抑制劑獲批作為 ADC 的有效負載：(1) SN-38 和 (2) Exatecan 衍生物Dxd。
這些藥物在治療癌癥方面具有重要作用，但也可能伴隨一些副作用，如惡、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制等。在使用這些藥物時，醫生會根據患者的具體情況來權衡治療效果和潛在的副作用。預計將會有更多的利用拓撲異構酶 I 抑制劑作為有效負載的ADC項目走向科研走向臨床，為患者帶來更多福音 。
抗Payload抗體，請查看：上新 | 抗Payload抗體，助力ADC藥物動力學分析
產品介紹
產品名稱 | CAS號 | 產品貨號 | 產品應用 |
Camptothecin 喜樹堿 | 7689-03-4 | 54632ES | 拓撲異構酶I抑制劑，有抗腫瘤活性，臨床上主要用于治療白血病、胃癌和腸癌 |
Irinotecan 伊立替康 | 97682-44-5 | 54857ES | 用于治療多種類型的癌癥，包括結直腸癌、小細胞肺癌、胰腺癌、白血病等 |
拓撲替康（Topotecan） | 123948-87-8 | 55306ES | 用于治療卵巢癌、小細胞肺癌、某些類型的白血病等 |
魯比替康（Rubitecan） | 91421-42-0 | 57177ES | 用于抗腫瘤、抗癌研究，尤其對胰腺癌、卵巢癌療效顯著 |
貝伐珠單抗（Bevacizumab） | 216974-75-3 | 58667ES | VEGF抑制劑，抑制腫瘤血管新生，抗腫瘤抗癌療效 |
卡培他濱（Capecitabine） | 154361-50-9 | 54094ES | 用于晚期原發性或轉移性乳腺癌，直腸癌、結腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌及其他實體腫瘤的治療 |
SN-38 | 86639-52-3 | 56328ES | SN-38引起DNA拓撲異構酶I的抑制強，誘導細胞自噬 |
Dxd | 1599440-33-1 | 58670ES | 拓撲異構酶 I抑制劑，常用于靶向HER的ADC抗體偶聯藥物 |
依喜替康 | 171335-80-1 | 58669ES | 拓撲異構酶 I抑制劑，常用于結直腸癌、肺癌、乳腺癌的治療研究 |
