聯系電話
翌圣生物科技（上海）股份有限公司
初級會員·13年
- 聯系人：
- 曹女士
- 電話：
- 400-6111-883
- 手機：
- 售后：
- 4006-111-883
- 傳真：
- 86-21-34615995
- 地址：
- 上海市浦東新區天雄路166弄1號3樓
- 網址：
- www.yeasen.com
掃一掃訪問手機商鋪
趨化因子超家族-疾病新靶點
人體在防御和清除入侵病原體等異物時，有一種使免疫細胞定向趨化的功能，此類引起這種功能的物質稱之為趨化劑或趨化因子，具有重要的生理意義和病理作用，是當前熱門研究的疾病新靶點。
一、趨化因子與受體
趨化因子是一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白，誘導臨近反應細胞定向趨化的能力，命名為趨化細胞因子。在炎癥、淋巴器官發育、細胞運輸、淋巴組織內的濾泡形式、血管生成和傷口愈合中起重要作用。現有50多種趨化因子，之間有2個共同特征，首先分子量在8-10 kDa之間，另外具有四個位置保守的半胱氨酸殘基以保證其三級結構。根據其主要蛋白質結構的前兩個半胱氨酸“C"殘基的位置，即結構分類，可分為C、CC、CXC和CX3C趨化因子四大類。
圖1：趨化因子受體與配體
趨化因子受體是表達于免疫細胞、內皮細胞等細胞膜上介導趨化因子去行使功能的GTP-蛋白偶連的跨膜受體。分子約350個氨基酸，含一個短的酸性N端，7個螺旋跨膜結構域，3個胞內和3個胞外親水環，以及一個胞內含有對受體調節重要的絲氨酸和蘇氨酸殘基的C端。其中1st -beta片層結構能夠和血管內皮細胞上的氨基葡聚糖（GAG）結合,使其附著并富集于血管內皮細胞上。趨化因子受體胞外區的N端及一個以上的胞外環參與其配體的結合,且N端的序列在很大程度上決定了受體對趨化因子的特異性選擇。
圖2：趨化因子受體的折疊與構造
趨化因子與其受體有交叉作用,一個趨化因子可與多個趨化因子受體結合，一個受體也可以有多個高親和的趨化因子配體。趨化因子與其受體的相互作用調控免疫細胞在循環系統和組織器官間定向遷移,使免疫細胞到達感染、創傷和異常增殖部位,執行清除感染源、促進創傷愈合和消滅異常增殖細胞、維持組織細胞平衡的功能。
表1：人屬源趨化因子與受體名錄
家族分類 | 趨化因子 | 別名 | 受體 | 作用細胞 |
C | XCL1 | ATAC,Lymphotactin,CSM-1a | XCR1 | T |
XCL2 | SCM-1β | XCR1 | T | |
CC | CCL1 | I-309,TCA-3,P500 | CCR8 | 單核 |
CCL2 | MCP-1,MCAF | CCR2 | T,NK,DC,單核，嗜堿 | |
CCL3 | MIP-1a，LD78a | CCR1,CCR5 | T,NK,DC,單核，嗜酸 | |
CCL4 | MIP-1β | CCR5 | T,NK,DC,單核 | |
CCL5 | RANTES | CCR1,CCR3,CCR5 | T,NK,DC,單核，嗜堿,嗜酸 | |
CCL6 | C10,MRP-1 | CCR1 | T,單核，巨噬，嗜酸 | |
CCL7 | MCP-3 | CCR1,CCR2,CCR3 | T,NK,DC,單核，嗜酸,嗜堿 | |
CCL8 | MCP-2 | CCR3 | T,NK,DC,單核,嗜堿 | |
CCL9/CCL10 | MRP-2,CCF18,MIP-1γ | CCR1 | T,單核 | |
CCL11 | Eotaxin-1 | CCR3 | T,DC，嗜酸,嗜堿 | |
CCL12 | MCP-5 | CCR2 | T,NK,DC,單核，嗜堿 | |
CCL13 | MCP-4 | CCR2,CCR3 | T,NK,DC,單核，嗜酸,嗜堿 | |
CCL14 | HCC-1,HCC-3 | CCR1 | T,單核，嗜酸 | |
CCL15 | HCC-2,Leukotactin-1,MIP-1δ | CCR1,CCR3 | T | |
CCL16 | HCC-4,LEC,LCC-1 | CCR1 | T | |
CCL17 | TARC | CCR4 | T,DC,單核 | |
CCL18 | DCCK1,PARC,AMAC-1 | ？ | T,DC | |
CCL19 | MIP-3β,ELC,Exodus-3 | CCR7 | T,B,DC | |
CCL20 | MIP-3α,LARC,Exodus-1 | CCR6 | DC | |
CCL21 | 6Ckine,SLC,Exodus-2,TCA-4 | CCR7 | T,DC | |
CCL22 | MDC,STCP-1,ABCD-1 | CCR4 | T,DC,單核 | |
CCL23 | MPIF-1 | CCR1 | T | |
CCL24 | MPIF-2,Eotaxin-2 | CCR3 | T,DC,嗜酸，嗜堿 | |
CCL25 | TECK | CCR9 | T,DC,單核 | |
CCL26 | SCYA26,Eotaxin-3 | CCR3 | T | |
CCL27 | CTACK,ALP,ESkine | CCR10 | T | |
CCL28 | MEC | CCR3,CCR10 | T,B,嗜酸， | |
CXC | CXCL1 | GROa,MGSAa | CXCR1,CXCR2 | 中性粒細胞 |
CXCL2 | GROβ,MGSAβ | CXCR2 | 中性粒細胞 | |
CXCL3 | GROγ,MGSAγ | CXCR2 | 中性粒細胞 | |
CXCL4 | PF4 | CXCR3-B | 嗜酸,嗜堿,T | |
CXCL5 | ENA-78 | CXCR2 | 中性粒細胞 | |
CXCL6 | GCP-2,CKa-3 | CXCR1,CXCR2 | 中性粒細胞 | |
CXCL7 | NAP-2 | CXCR2 | 中性粒細胞 | |
CXCL8 | IL-8 | CXCR1,CXCR2 | 中性粒細胞 | |
CXCL9 | Mig | CXCR3-A,CXCR3-B | T,NK | |
CXCL10 | IP-20 | CXCR3-A,CXCR3-B | T,NK | |
CXCL11 | I-TAC | CXCR3-A,CXCR3-B | T,NK | |
CXCL12 | SDF-1a/β | CXCR4 | T,B,DC,單核 | |
CXCL13 | BLC,BCA-1 | CXCR5 | B | |
CXCL14 | BRAC,Bolekine | ？ | DC,單核 | |
CXCL15 | Lungkine | ？ | 中性粒細胞 | |
CXCL16 | SR-PSOX | CXCR6 | T,NKT | |
CXCL17 | DMC | CXCR8 | DC,單核 | |
CX3C | CX3CL1 | Fractalkine,Neurotactin | CX3CR1 | T,NK,單核 |
二、趨化因子的功能
趨化因子可誘導控制細胞定向遷移，被趨化因子吸引的細胞沿著趨化因子濃度增加的信號向趨化因子源處的遷徙。其基本功能如下：
1. 趨化作用，如T輔助細胞（TH22）表達趨化因子受體CCR6,并向腫瘤微環境中存在的配體CCL20遷移；
2. 活化白細胞，如在炎癥部位形成濃度梯度，富集活性強的白細胞；
3. 血管生成，如ELRCXC,CCL2促進血管生成，CXCL10,CCL21/SLC抑制血管生成；
4. 促進細胞脫顆粒和生物活性物質釋放，如CCL2介導Bas釋放組織胺，CXCL8介導Neu生成活性物質和呼吸爆發；
5. 調控免疫細胞分化，發育，成熟，歸巢，相互作用等。
圖3：趨化因子及受體功能與細胞學功能
三、趨化因子的信號傳導
趨化因子受體激活G蛋白后傳遞細胞信號，隨后磷脂酶C (PLC)被激活。PLC將磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP2)催化生成兩個第二信使分子，分別為肌醇三磷酸(IP3)和甘油二酯(DAG)，放大細胞內信號傳遞；DAG激活蛋白激酶C(PKC)，IP3觸發細胞內鈣的釋放。二者信號的激活促進許多信號級聯反應(比如MAP激酶途徑)，產生如趨化、脫顆粒、超氧陰離子釋放以及細胞整合素的變化。趨化因子通過這種機制來誘導響應細胞定向趨化。
圖4：趨化因子與受體的信號傳導與調控示意圖
四、趨化因子超家族與疾病新靶點
趨化因子及其受體的發現是人類征服疾病過程中的重要里程碑，并誕生一門新學科——趨化因子學（chemokinology）。目前該領域的多學科研究已經揭開不少趨化因子及其受體的秘密，因此趨化因子及其眾多受體也成為潛在藥物的新靶點。其中重要的研發領域可以簡單劃分為三個方向：HIV，腫瘤，慢性炎性疾病。
1．HIV中明確輔助受體靶點為CCR5和CXCR4。2007年輝瑞的Maraviroc針對CCR5靶點，另健贊的Plerixafor針對CXCR4靶點，此外有4項已處于臨床研發階段的藥物。
2．NOXXON Pharma開發的NOX-A12是一款靶向基質細胞衍生因子-1（SDF-1，又稱趨化因子CXCL12）的聚乙二醇化的核酸適配體藥物，在血管生成，防治腫瘤組織的“修復"和抗癌免疫細胞（如殺傷性T細胞）進入腫瘤中發揮巨大作用。
3．炎癥相關的哮喘、類風濕性關節炎、炎性腸病各有一項臨床在研藥物，分別是AXP1275，CCX354和CCX507。
圖5：癌癥中趨化因子受體抑制劑示意圖
YEASEN高活性的趨化因子超家族細胞因子適用于炎癥，腫瘤研究等領域，以期助力研究工作對機制研究和潛在臨床價值的探索。產品在上市前均嚴格質檢，以確保它們將為研究人員帶來業界的生物活性和批次間的一致性。
相關產品
90949ES08 | Recombinant Human Monocyte Chemotactic Protein-1/CCL2 (Human MCP-1/CCL2) |
90965ES08 | Recombinant Human Macrophage Inflammatory Protein-3 alpha/CCL20 (Human MIP-3α/CCL20) |
90912ES08 | Recombinant Human gamma-Interferon Inducible Protein 10/CXCL10 (Human IP-10/CXCL10) |
90914ES10 | Recombinant Human Stromal-Cell Derived Factor-1 alpha/CXCL12 alpha (Human SDF-1α/CXCL12α) |
90918ES08 | Recombinant Human VEGF Co-regulated Chemokine 1/CXCL17 (Human VCC-1/CXCL17) |
參考文獻
1. Thelen, Marcus. Encyclopedia of Immunobiology || Function of Chemokines and Their Receptors in Immunity[J]. 2016:572-578.
2. Legler D F , Thelen M . Chemokines: Chemistry, Biochemistry and Biological Function[J]. Chimia, 2016, 70(12):856-859.
3. Roitt's Essential Immunlogy第13版，p231.
4. Hughes C E , Nibbs R . A guide to chemokines and their receptors[J]. Febs Journal, 2018, 285(16).
5. Busillo J M , Benovic J L . Regulation of CXCR4 signaling[J]. Biochimica Et Biophysica Acta Biomembranes, 2007, 1768(4):952-963.
6. Tanaka T , Bai Z , Srinoulprasert Y , et al. Chemokines in tumor progression and metastasis[J]. Cancer Science, 2005, 96(6):317-322.
7. Poeta V M , Massara M , Capucetti A , et al. Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy[J]. other, 2019, 10.
