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腫瘤篩查診斷之DNA甲基化檢測
腫瘤是影響人類健康生活的重大疾病之一，隨著人類平均壽命的延長，惡性腫瘤對人類的威脅日漸增加。隨著疾病譜的改變，惡性腫瘤已經成為導致死亡的主要原因之一。甲基化是蛋白質和核酸的一種重要的修飾，調節基因的表達和關閉，與癌癥、衰老等許多疾病密切相關。
惡性腫瘤與腫瘤早篩
全球惡性腫瘤發病和死亡人數現狀
根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）等發布的《2020年全球癌癥數據》顯示，2020年全球新發惡性腫瘤病例1929萬例，死亡病例996萬例，其中中國癌癥新發病例456.9萬例，死亡病例300.3萬例，分別占全球新發與死亡病例的23.7%與30.2%。我國新發惡性腫瘤人數和惡性腫瘤死亡人數均位居。
圖1. 2020年全球癌癥新發病例以及死亡病例分布（數據來源于IARC，東吳證券研究所）
腫瘤早篩可顯著提高患者生存率
對于腫瘤來說，目前防治策略就是早篩早診，即早篩查、早診斷、早治療。結直腸癌是中國發病數的癌種，以結直腸癌為例，其10年疾病發展期可分為癌前病變、結直腸癌I期、II期、III期、IV期，診斷時各自的5年生存率分別為100%、91.8%、82.4%、57%和10.8%。
由此可見，腫瘤的早篩早診對于提升患者的生存率至關重要。根據世界衛生組織數據，1/3的癌癥可以通過早期發現得到治療。
圖2. 結直腸癌疾病發展期示例（引自諾輝健康招股書）
DNA甲基化與腫瘤
DNA甲基化
DNA甲基化是基因表觀遺傳學修飾的一種重要方式，是指在DNA甲基化轉移酶（DNMT）的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將活性甲基轉移至DNA鏈中特定堿基上的化學修飾過程。在哺乳動物中，DNA甲基化主要發生在胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（CpG）島5′端胞嘧啶上，生成為5′甲基胞嘧啶（5-methylcytosine, m5C）。
DNA甲基化與腫瘤發生
近年來的大量研究表明，DNA異常甲基化與腫瘤的發生、發展及細胞癌變有著密切的聯系，主要原因在以下幾個方面：1.甲基化的CpG島二核苷酸中的胞嘧啶以較高的頻率脫氨基變成胸腺嘧啶，造成基因突變；2.抑癌基因和DNA修復基因由于超甲基化而沉默；3.癌基因甲基化水平降低而活化；4.基因組總體甲基化水平降低使轉座子、重復序列活化導致染色體穩定性下降。
因此甲基化可以作為腫瘤等早期診斷的生物標記物和預后評估指標，對腫瘤的篩查和風險評估、早期診斷、分期分型、預后判斷及治療監測都具有重要的意義。
DNA甲基化在腫瘤診斷中的應用
早篩早診
由于細胞轉化過程中的甲基化現象早于明顯的惡性表型出現，甲基化研究可以用于腫瘤的早期診斷。與傳統診斷方法相比，甲基化檢測具有早期、無創、快捷、靈敏度高等特點。
預后判定
甲基化改變與傳統的預后指標之間存在密切聯系，主要包括以下四個方面：1．甲基化改變與腫瘤分級、分期有明顯的相關性。2．DNA異常甲基化可促進腫瘤的侵襲和轉移。3．甲基化可作為腫瘤復發的獨立預測因子。4．甲基化影響生存期。
分子分型
在一個癌細胞中，可有多種基因同時被異常甲基化，每種腫瘤都有其自身一套異常甲基化基因，且某些基因異常甲基化具有腫瘤特異性。因此甲基化檢測可用于腫瘤的分子分型。
DNA甲基化檢測方法
隨著DNA甲基化研究的不斷深入，其檢測方法也層出不窮。這些方法針對不同研究目的，運用不同處理方法，幾乎涵蓋了從基因到基因組各個層次水平的研究。
根據研究水平，這些方法大致可歸為三大類：
基因組甲基化水平分析
如高效液相色譜法（HPLC）、高效毛細管電泳法（HPCE）。
候選基因甲基化分析
如甲基化敏感性限制性內切酶-PCR/Southern法（MSRE-PCR/Southern）、重亞硫酸鹽測序法（Bisulfite Sequencing）、甲基化熒光PCR法(MethyLight)、甲基化特異性PCR（MS-PCR）、焦磷酸測序等。
基因組范圍的DNA甲基化模式與甲基化譜分析
如限制性標記基因組掃描（RLGS）、甲基化CpG島擴增（MCA）、差異甲基化雜交（DMH）等。
我國甲基化檢測試劑盒獲證情況
近幾年，基于DNA甲基化位點的檢測試劑盒陸續獲批面世。NMPA批準的甲基化檢測試劑盒均為熒光PCR法，主要原因在于熒光PCR法操作簡便，無需在PCR后電泳，且具有靈敏度高、特異性強、重復性好等特點。
根據NMPA數據顯示，目前甲基化檢測試劑獲得國家藥監局注冊證的國內企業有蘇州為真、上海透景、博爾誠、廈門艾德、基因科技、杭州諾輝健康以及廣州康立明等7家企業；甲基化檢測種類涉及septin9、SHOX2、RASSF1A、RNF180、SDC2、MGMT、BMP3、NDRG4等；涉及的檢測項目包括胃癌、結直腸癌、大腸癌、膠質瘤等。
表. NMPA批準的甲基化檢測試劑盒
產品名稱 | 生產廠家 | 注冊證號 |
人septin9基因甲基化檢測試劑盒（熒光PCR法） | 蘇州為真生物醫藥科技有限公司 | 國械注準20183400103 |
人SHOX2、RASSF1A基因甲基化DNA檢測試劑盒（PCR熒光法） | 上海透景生命科技股份有限公司 | 國械注準20173403354 |
RNF180/Septin9基因甲基化檢測試劑盒（PCR熒光探針法） | 博爾誠（北京）科技有限公司 | 國械注準20203400447 |
人類SDC2基因甲基化檢測試劑盒（熒光PCR法） | 廈門艾德生物醫藥科技股份有限公司 | 國械注準20213400007 |
septin9基因甲基化檢測試劑盒（PCR熒光探針法） | 博爾誠（北京）科技有限公司 | 國械注準20153401481 |
人類MGMT基因甲基化檢測試劑盒（熒光PCR法） | 基因科技（上海）股份有限公司 | 國械注準20193400101 |
人類SDC2基因甲基化檢測試劑盒（熒光PCR法） | 廣州市康立明生命科技有限責任公司 | 國械注準20183400506 |
人septin9基因甲基化DNA檢測試劑盒（PCR熒光法） | 上海透景生命科技股份有限公司 | 國械注準20193400316 |
KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯合檢測試劑盒（PCR熒光探針法-膠體金法） | 杭州諾輝健康科技有限公司 | 國械注準20203400845 |
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超高靈敏度試劑盒 | Hieff Unicon® C64P1 TaqMan Multiplex qPCR Kit | 13600ES | |
NGS建庫試劑 | 甲基化DNA建庫試劑盒 | Hieff NGS® Methyl-seq DNA Library Prep Kit for Illumina® | 12211ES |
