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抗體IgG生理特性具體講述
閱讀：1106 發(fā)布時間：2022-11-14抗體又被稱為免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），這是因為，血清蛋白通過物理的溶解度定義，可以被簡單的區(qū)分為白蛋白（albumin）和球蛋白(globulin)，進(jìn)一步通過電泳技術(shù)對血清蛋白進(jìn)行精確的分析，發(fā)現(xiàn)大部分的抗體蛋白都集中在伽馬球蛋白（gamma globulin）所在的條帶，因此抗體也被稱為免疫球蛋白。作為一種功能蛋白，抗體整體由四條多肽鏈構(gòu)成，分別為兩條結(jié)構(gòu)相同的輕鏈（L chain）和兩條結(jié)構(gòu)相同的重鏈（H chain），四條鏈形成典型的“Y"型抗體結(jié)構(gòu)。氨基酸序列比較研究表明，抗體的輕鏈和重鏈均由一系列的結(jié)構(gòu)相似的單元結(jié)構(gòu)域重復(fù)鏈接組成，每一個單元結(jié)構(gòu)域內(nèi)大約含有110個氨基酸殘基，被稱為Ig結(jié)構(gòu)域。IgG抗體有4種亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，盡管二硫鍵的位置和數(shù)目不同，但4種亞型抗體的空間結(jié)構(gòu)很相似，含量依次減少。
1、IgG1生理特性：
IgG1是血漿中含量最多的一種亞型。它是腫瘤免疫治療中zui有潛力的亞型，而且由于人IgG1也能夠有效結(jié)合鼠源Fcγ受體，因而在小鼠體內(nèi)模型中也能夠觀察到明顯的效果。同時由于這種有效結(jié)合,其在體內(nèi)的血清半衰期時間較久。從工業(yè)化角度看，IgG1能夠在雜交瘤細(xì)胞（CHO）中高表達(dá)并可用高效經(jīng)濟(jì)的方式進(jìn)行純化（Protein-A），同時具有較高的穩(wěn)定性。這些特征都決定了IgG1是一種比較理想的可工業(yè)化（GMP）的抗體。IgG1是現(xiàn)階段最常被使用的Fc亞型，科學(xué)家在此基礎(chǔ)上通過Fc工程化策略來優(yōu)化其功能特性，穩(wěn)定性和藥代動力等特征。
2、IgG2生理特性：
IgG2主要用來中和抗原或阻斷受體配體的結(jié)合，其CDC和ADCC效應(yīng)表現(xiàn)非常弱，在早期基于其上市的僅為EGFR抗體。但隨著免疫檢查點研究的興起，越來越多的基于IgG2的藥物進(jìn)入臨床并上市， IgG2雖然和C1q的結(jié)合比較弱，但當(dāng)抗原或抗體溶度較高時仍舊可以引發(fā)CDC效應(yīng)，同時IgG2是唯1可以結(jié)合FcγRIIa (CD32a)的亞型，而且這種結(jié)合可以通過單核苷酸多態(tài)性（SNP）進(jìn)行調(diào)節(jié)，這種多形性可影響IgG2的功能活性。因而FcγRIIa高親和力變異體(131-His)經(jīng)髓系細(xì)胞介導(dǎo)后可誘導(dǎo)Anti-CD3-IgG2介導(dǎo)的T細(xì)胞活化和增殖。不僅如此，人IgG2 EGFR抗體（panitumumab）能夠通過髓系細(xì)胞介導(dǎo)ADCC效應(yīng)。
3、IgG3生理特性：
IgG3有一個延長的鉸鏈區(qū)域，其核心鉸鏈區(qū)有11對二硫鍵，因此對于蛋白酶切割不穩(wěn)定。IgG3與FcγRs的結(jié)合能力zui強(qiáng)，能引發(fā)ADCC和ADCP，且CDC效應(yīng)比IgG1更強(qiáng)。但I(xiàn)gG3的半衰期更短，其R435不同于其他IgG分子的H435，這影響了其與FcRn的結(jié)合，考慮到藥代動力學(xué)需要更頻繁的給藥，因而很少選擇用來開發(fā)抗體藥物。同時從經(jīng)濟(jì)角度來看，IgG3抗體無法用現(xiàn)階段工業(yè)化常用的Protein-A來進(jìn)行純化，且易形成多聚體，這無疑會大大增加純化成本，這進(jìn)一步抑制了基于此亞型的抗體開發(fā)。
4、IgG4生理特性：
IgG4分子的鉸鏈區(qū)較短，且其與FcγRI（CD64）之外的FcγRs結(jié)合較弱。IgG4分子不能引起CDC和NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC，但是能引起巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的ADCP。在體內(nèi)，IgG4分子會經(jīng)歷Fab-arm交換的過程，從而形成半分子以及雙特異的功能單價的抗體，這可能解釋IgG4在健康人和疾病患者中生物和病理生理學(xué)性能。這種性狀為開發(fā)雙特異性抗體提供了一種新的思路。但S228P能夠穩(wěn)定IgG4分子，阻止半分子的形成。以免疫檢驗點抑制劑為例，PD-1/PD-L1通路理論上是以PD-1抗體或者PD-L1抗體阻斷該通路，解除對T細(xì)胞等的抑制，從而殺死細(xì)胞。該作用機(jī)制不同于以往抗癌抗體等依賴ADCC活性等殺死細(xì)胞的機(jī)制，因此PD-1抗體Opdivo、Keytruda在設(shè)計時采用了ADCC活性弱的IgG4亞型，PD-L1抗體Tecentriq采用了IgG1亞型但采用抗體工程去除了糖基化，亦沒有ADCC活性。