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重磅:2018諾貝爾化學獎花落誰家
閱讀：1406 發(fā)布時間：2018-10-1110月，2018年度諾貝爾化學獎揭曉。今年該獎項的獲得者是美國科學家弗朗西絲·阿諾德（Frances H. Arnoid）、喬治·史密斯（George P. Smith）和英國科學家格雷戈里·溫特（Sir Gregory P. Winter）。他們的獲獎理由是在酶的定向演化以及用于多肽和抗體的噬菌體展示技術(shù)方面取得的成果。
Frances H. Arnoid從1993年起，進行了酶的次定向進化，這是一種催化化學反應蛋白質(zhì)。她的方法經(jīng)常用于開發(fā)新催化劑，用這種方法產(chǎn)生的酶，用途包括開發(fā)更環(huán)保的化學物質(zhì)、藥品以及為運輸部門生產(chǎn)更環(huán)保的可再生燃料。
酶是由活細胞產(chǎn)生的、對其底物具有高度特異性和高度催化效能的蛋白質(zhì)或RNA，因此是一類重要的生物催化劑。1993年Arnoid完成了首ge酶的定向演化實驗，也就是實現(xiàn)了她的理論，此后她不斷完善這個方法，現(xiàn)在已能用于開發(fā)新的催化劑。基于Arnoid的研究成果，業(yè)界可以通過更環(huán)保的方式來化學物質(zhì)，比如生產(chǎn)藥物和可再生能源等。
另外兩名獲獎者——George P. Smith和Sir Gregory P. Winter則因為開發(fā)了噬菌體展示的方法，來進行抗體的定向進化，進而生產(chǎn)新的藥物。種基于這種方法的阿達木單抗已在2002年獲批，用于治療類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬和炎癥性腸病。從那時起，噬菌體展示產(chǎn)生了可以中和毒素、抵抗自身免疫疾病和轉(zhuǎn)移性癌癥的抗體。
1985年，Smith開發(fā)出了一種被稱為“噬菌體呈現(xiàn)”的技術(shù)，該方法基于專門感染細菌的噬菌體病毒。這些病毒本身只不過是包裹著遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)膠囊。通過將基因?qū)胧删w，Smith可以在噬菌體中演化出新型蛋白質(zhì)。Winter則應用噬菌體呈現(xiàn)技術(shù)出藥物抗體。抗體是我們的免疫細胞用來識別其他細胞的標簽分子。
瑞典科學院認為，“我們正處于直接進化革命的早期階段，它以多種不同方式為人類帶來zui大利益”。
成果回顧：
世界shou個人工酶
英國醫(yī)學研究委員會的科學家們生成了世界上個由人工遺傳物質(zhì)制成的酶。他們的合成酶，是由自然界中不會產(chǎn)生的分子制成，能夠在實驗室引發(fā)化學反應。
這些結(jié)果基于MRC分子生物學實驗室以前的工作，他們生成了稱為“XNAs”的合成分子，這些分子能夠以類似DNA的方式儲存和傳遞遺傳物質(zhì)。
該研究小組用實驗室自制的XNAs作為構(gòu)建模塊，制備了“XNAzymes”，它能引發(fā)簡單的反應，例如切割或縫合小片段RNA，就像天然酶一樣。
MRC 分子生物學實驗室的Philipp Holliger博士帶領了這項研究，他說：“地球上所有生命都依賴于一系列的化學反應，從消化食物到在細胞中DNA。這些反應大多數(shù)在環(huán)境溫度和壓力下發(fā)生的太過遲緩，需要酶來啟動或‘催化’這個過程。”
首ge人工金屬酶
來自巴塞爾大學、蘇黎世聯(lián)邦理工大學和NCCR分子系統(tǒng)工程的科學家，開發(fā)了一種人工金屬酶，可催化細胞內(nèi)的反應，在大自然中沒有等價物。這可能是“在活細胞內(nèi)創(chuàng)建新的非自然代謝途徑”的例子。
這種人工金屬酶，稱為biot-Ru-SAV，是采用生物素-鏈親和素技術(shù)制備而成的。這種方法依賴于蛋白質(zhì)鏈霉親和素對維生素生物素的高親和力，其中結(jié)合生物素的化合物可以被引入到蛋白質(zhì)，以產(chǎn)生人工酶。在這項研究中，作者介紹了一種金屬有機化合物，它的底部有金屬釕。有機金屬化合物在一個金屬原子和一個碳原子之間至少有一個鍵，通常用于工業(yè)化學反應的催化劑。然而，如果真起作用的話，有機金屬催化劑在水溶液中或細胞環(huán)境中的表現(xiàn)并不佳，需要被合并到像鏈霉親和素這樣的蛋白支架，來克服這些局限。
該研究的資深作者、巴塞爾大學化學系教授Thomas R Ward說：“我們的目標是制備一種人工金屬酶，可以催化烯烴復分解反應，這是不存在于天然酶當中的一種反應機制。”烯烴復分解反應是一種方法，用于碳碳雙鍵的形成和再分配，碳碳雙鍵被廣泛用于各種化學產(chǎn)品的實驗室研究和大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。Biot-Ru-SAV可催化一種關環(huán)復分解反應，以生產(chǎn)一種易于檢測和定量熒光分子。
活細胞內(nèi)的環(huán)境難以實現(xiàn)有機金屬酶的正常運作。蘇黎世聯(lián)邦理工大學生物系統(tǒng)科學與工程系的Markus Jeschek說：“主要的突破是，‘使用大腸桿菌的周質(zhì)作為反應室’的這個想法，其環(huán)境更適合于烯烴復分解催化劑。”周質(zhì)——革蘭氏陰性菌的內(nèi)細胞膜和細菌外膜之間的間隙，含有低濃度的金屬酶抑制劑，如谷胱甘肽。
作者發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)條件下是理想的，之后又進了一步，決定通過采用定向進化原則——這種方法模擬自然選擇的過程來進化出性能或活性增強的蛋白質(zhì)，來優(yōu)化biot-Ru-SAV。Ward解釋說：“然后，我們可以開發(fā)一種簡單和可靠的篩選方法，可讓我們測試幾千個biot-Ru-SAV突變體，并識別zui活躍的變種。”
作者不僅能顯著改善biot-Ru-SAV的催化特性，而且也表明，這種有機金屬基酶可以被設計和優(yōu)化成不同的底物，從而產(chǎn)生各種不同的化學產(chǎn)品。Ward說：“這一結(jié)果令人興奮的地方在于，像biot-Ru-SAV這樣的人工金屬酶，可用于生產(chǎn)新的高附加值化學品。它有很多的潛力，可結(jié)合化學和生物學工具，zui終利用細胞作為分子工廠。”
有益的噬菌體組
長期以來科學家們總在懷疑，人體內(nèi)的噬菌體組（phageome）是不是能通過調(diào)節(jié)我們的免疫系統(tǒng)影響人類生理。直到近期，澳大利亞莫納什大學噬菌體研究員Jeremy Barr團隊在mBio發(fā)表文章證明“的確如此”。
過去幾十年，大多數(shù)有關噬菌體的醫(yī)學研究都集中在努力將這些微生物轉(zhuǎn)化為“抗生素”，其中一些已經(jīng)取得了成功。不過，跳出抗生素圈子，作為一門獨立的治療方法，“噬菌體療法”正在崛起。
Barr的早期研究表明，噬菌體的自然屬性有助于保護我們免受病原體侵害。在調(diào)查了不同物種后，Barr發(fā)現(xiàn)，粘液層中噬菌體數(shù)量明顯增多。原來，噬菌體的蛋白質(zhì)外殼能結(jié)合粘蛋白（mucins）。粘蛋白和水共同構(gòu)成粘液。
這對生產(chǎn)粘液的主人和噬菌體都有好處。吸附在粘液上，讓噬菌體有機會遇到更多細菌。噬菌體能保護細胞免受潛在細菌病原體侵害，為機體提供額外的免疫層。
體外培養(yǎng)的上皮細胞實驗表明，人類細胞能吸收噬菌體并將它們傳送至細胞內(nèi)部。運輸機制尚不明確。
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