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維也納醫(yī)科大學(xué)和維也納大學(xué):如何操縱造血干細(xì)胞啟動和休眠?
閱讀：1725 發(fā)布時間：2018-5-29恒遠(yuǎn)zuixin報道:造血干細(xì)胞（hematopoietic Stem Cells，HSCs）生產(chǎn)血液和免疫細(xì)胞。維也納醫(yī)科大學(xué)和維也納大學(xué)合資公司Max F. Perutz Laboratories的Manuela Baccarini課題組在《Cell Stem Cell》發(fā)文，揭示了調(diào)節(jié)HSCs激活和休眠微妙平衡的細(xì)胞內(nèi)信號。
當(dāng)血液流遍全身，它將重要的物資（如氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)）輸送給細(xì)胞和組織?；煛⒎暖熀褪а鶗?dǎo)致血液循環(huán)系統(tǒng)赤字。這時候，骨髓中一類特殊細(xì)胞，人稱造血干細(xì)胞（HSCs）能迅速生產(chǎn)紅細(xì)胞和免疫細(xì)胞補(bǔ)給循環(huán)系統(tǒng)虧損。
通常處于休眠狀態(tài)的HSCs，在為了補(bǔ)償失血時，開始主動地自我更新并分化為所有血細(xì)胞類型。在任務(wù)完成后，它們又很快回到休眠狀態(tài)，以避免精疲力竭的過度消耗。HSCs在啟動與休眠兩個狀態(tài)之間的調(diào)節(jié)非常微妙，任何一個小的傾斜都會造成災(zāi)難后果，zui壞的情況是導(dǎo)致生命體死亡。
如今，Manuela Baccarini課題組發(fā)現(xiàn)了這種微妙平衡背后的機(jī)制，文章一作Manuela Baccarini解釋道：“雖然我們早就知道活化與返回休眠之間的平衡是存在的、且必要的，但是，我們一直不知道保持這一平衡的參與者都有哪些。”這篇新論文奠定了應(yīng)激誘導(dǎo)血液生產(chǎn)過程的調(diào)節(jié)者們和它們的工作細(xì)節(jié)。
已知PI3K/AKT/mTORC1信號通路驅(qū)動HSCs激活，然而，科學(xué)家們對驅(qū)動HSCs休眠的細(xì)胞內(nèi)信號仍知之甚少。研究人員發(fā)現(xiàn)，在HSCs緊急造血過程中，MEK/ERK通路和PI3K通路被同步激活，依賴于激活的ERK的 MEK1磷酸化反饋自動抵消了AKT/mTORC1的活化 。
“兩條關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)信號通路幾乎總是平行激活，只需一個反饋回路就能使HSCs保持平衡。它的妙處在于，系統(tǒng)的重置與啟動它的刺激無關(guān)，”Manuela Baccarini說。
為了證明這一點，研究人員利用遺傳手段和化學(xué)方法去除了反饋回路中的一個參與者，結(jié)果平衡發(fā)生了偏移，導(dǎo)致HSCs的無限激活、HSC儲備衰竭，zui終無力生產(chǎn)足夠血細(xì)胞補(bǔ)償損失。
這些結(jié)果表明，為癌癥治療而開發(fā)的MEK抑制劑藥物也許對控制HSC活化具有額外功效，這些藥物或許可被用來調(diào)動衰老動物體內(nèi)的“懶惰”HSCs，讓它們啟動活化。
文章要點：
1.在造血過程中，MEK/ERK和AKT/mTORC1被可逆地激活
2.在應(yīng)激造血條件下，MEK1可阻止HSC耗竭
3.ERK對 MEK1的反饋磷酸化限制了AKT/mTORC1的活化
4.ERK介導(dǎo)的MEK1磷酸化使激活的HSCs返回休眠狀態(tài)
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