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PNAS：T細胞區分靶細胞“敵我”，以“握力”為準
閱讀：1230 發布時間：2016-10-20
近期，PNAS期刊發表一篇研究文章，講述T細胞作為免疫系統的“保衛隊”，通過表面抗原受體與配體結合“握力”判斷所遇細胞好壞。
該成果由埃默里大學專注于細胞機械學研究的物理學家 Khalid Salaita團隊與微生物免疫學系Brian Evavold團隊合作完成。他們直接證實，T細胞能夠借助受體、配體之間的機械牽拉，識別外源細胞。這種互作力是T細胞判斷是否啟動免疫反應的核心。
類似于“握手”，如果握力溫柔，那么靶細胞是好細胞。如果握力強硬，則意味著是壞細胞。那么這種握力的標準是什么呢？Evavold團隊如何測量的呢？
T細胞與靶細胞的互作不純粹是化學反應，還涉及力學
T細胞具有很多生物學功能，包括消滅靶細胞、調控B細胞分泌抗體、啟動免疫反應等等，能夠防御疾病感染、腫瘤形成。T細胞表面有T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR），能夠識別致病性或者癌變細胞表面特定的抗原配體。當T細胞檢測出一個抗原呈遞細胞（antigen-presenting cell，APC），它的抗原受體會與配體識別并結合。如果T細胞受體判定該配體是外源的，那么T細胞則會被激活，啟動鈣離子信號通路。釋放的鈣離子會進一步引發下游級聯信號反應，從而招募更多的免疫細胞參與免疫應答。
但是，T細胞如何識別抗原配體并做出后續反應還不*清楚。Salaita團隊認為，并不能把T細胞與靶細胞的識別過程看做一個純粹的化學反應。他們推測，抗原配體與受體互作的力學將可能是免疫反應啟動與否的關鍵，互作的力度大小將給T細胞傳遞是否響應的信號。
為了驗證這一假設，Salaita團隊開發出一個基于DNA的納米顆粒張力傳感器，能夠從“皮牛頓”這一微小力學單位水平測量細胞互作的力量，相當于一個蘋果的百萬分之一重量。
以皮牛頓為單位，衡量T細胞的“握力”
研究人員從老鼠身上提取T細胞，以其為材料與個別氨基酸被修飾的突變配體進行互作。其中，有一些突變配體相當于強勁的“錨”，能夠與TCR強烈契合。試驗中T細胞與配體結合的過程、力度能夠借助傳感器、顯微鏡被記錄下來。
當T細胞與靶細胞相遇，通過表面受配體識別、結合。這一互作過程牽涉的力度非常精密而準確，且不會長時間持續。通過牽拉、暫停，再牽拉、暫停，zui終控制整個靶細胞。
如果，受體與配體的互作力度輕柔，T細胞并不會被*激活。相反，當受體與配體互作激烈，T細胞則會被*激活。
如何測量呢？研究人員通過探針實現力度測試過程。結果發現：當探針受到的力度為19皮牛頓，將發出熒光。當力度為12皮牛頓，探針將不會發出熒光。伴隨著熒光信號，T細胞將會開啟鈣離子信號通路，細胞內鈣離子濃度會上調，預示著免疫反應啟動。
*，腫瘤細胞表面具有免疫逃逸關鍵分子，從而使得癌變細胞逃脫免疫系統的防御。借助機械學，我們可以開發出新方法瓦解腫瘤的逃逸機制。首先，T細胞以的“握手”力度區分細胞好壞。當握力強烈，T細胞會意識到識別的細胞是“壞”細胞，從而啟動免疫防御。這一發現將為自身免疫疾病、腫瘤免疫治療提供新的指示。