藥 物
由于藥物晶型的重要性，美國藥監局 (FDA) 和中國藥監局 (NMPA) 在藥物申報中對此提出了明確規定，要求對藥物多晶型現象進行研究并提供相應數據。在藥物研發中，為確保藥品質量及安全，并為患者提供更加有效的藥物，需要找到盡可能多的晶型進行篩選和研究。同時，在藥物研究和生產過程中，藥物晶型研究對于藥物的生物利用度、產品穩定性和構建或破除壁壘都有至關重要的作用。
我國早期的晶型研究局限在使用幾種單一溶劑系統對樣品進行重結晶，以此來說明樣品是否存在多晶型問題，這顯然是不全面、不充分且遠遠不夠的。現在，對于一個藥物的系統晶型研究，應當對可能引起多晶型的化學因素 (包括溶劑種類、數量、比例、飽和度等) 和物理因素 (溫度、壓力、速度、濕度等) 進行全面考察，設計多因素、多水平、多參數聯動的篩查方案。但通常完成一個藥物的系統晶型篩查研究要開展 300～500 次不同條件下篩查實驗，是一項工作量龐大的研究。因此，隨著藥物晶型研究的進一步深入，早期晶型篩選工作手動操作費時費力的問題更加突出，進而實驗室引入自動化高通量等設備刻不容緩。
應對這樣的市場需求，藥物結晶系統遍地開花，但能夠幾乎遍布藥研實驗室的品牌，Technobis 正是其中之一。自 2005 年以來，Technobis 結晶系統為龐大的科研實驗項目在加速新藥開發做出了重要貢獻，其結晶研究平臺已成功安裝在幾乎每個制藥研究實驗室中。
Technobis 結晶研發系統可以提供早期鹽篩選、多晶型篩選、單晶生長；相圖、溶劑選擇、溶解度曲線、介穩區 (MSZW) 測定、共晶篩選；晶型監控、晶習監控粒徑測定、工藝優化和配方穩定性等先進的技術。同時，Technobis 平行結晶儀對于用藥安全及有效度具有重要的意義，可為藥物生產和質量控制帶來幫助。因此，在藥品生產和研究中，應采用多種晶型分析方法保證藥品質量，為患者提供安全有效的藥物。
溶解度曲線是掌控藥物研發的關鍵
在結晶研發里，溶解度曲線有效顯示同種物質在不同溫度下的溶解度變化，并影響整個結晶工藝及開發過程。然而，傳統的溶解度曲線測定方法是非常費時耗力，導致很多物質的詳細溶解度數據無法得到測定，但現在利用 Technobis Crystal 16 和 Crystalline 平行結晶儀，便可通過溫變法及溶劑添加法輕松找對溶解度曲線及其成份組合。
確定混懸液中化合物溶解度的三種不同方法 (●)
(A) 平衡濃度法 (B) 溫變法 (C) 溶劑添加法
溫變法 高效測定溶解度曲線
溶解度曲線是溶質與溶劑系統熱力學性質的表現，能顯示藥物在不同溫度和溶劑下的溶解狀況。Technobis Crystal16 高輸出平行結晶儀便是利用溫變法，自動重復地調節溫度的變化，以找出藥物在溶劑中的溶解度曲線。
一般情況下，如果我們在測定溶解度的過程中選用比較快的升溫速率，則實驗會出現過沖現象，所測得的溶解度比實際溶解度要高。但當我們利用 Crystal16 進行比較低的升溫速率時，則待測澄清點表現為確定值，便不會因升溫速率的改變而變化，有效更快找出溶解度曲線。
實驗證明，由于 Crystal16 內置了 16 個反應小瓶，且由 4 個獨立控溫的反應器模塊組成，因此可在同一種藥物，選擇 4 種不同溶劑及分別以 4 個不同濃度進行 16 組反應，在這 16 組反應中，再采用 2 種溫度程序循環操作，升溫速率設為 0.5℃/min，冷卻速率設為 1℃/min，則可以在半天時間內測得藥物在 4 種不同溶劑中的溶解度曲線，且每條曲線被測定兩次，成效有目共睹。
溶劑添加法 精確測定溶解度曲線
當溶解度只能持續在一個溫度，或溶解度不受溫度影響而有所變化，又或擁有較寬廣的介穩區，這個時候溶劑添加法便是另一有效偵測溶解度曲線的好方法。Technobis Crystalline 便是利用溶劑添加法，對極少量樣品進行更多結晶條件的篩選。此系統可集成高達 8 個平行觀測探針，設有相機監察晶習及粒徑分布狀況。配置的 8 組玻璃反應瓶，更可同時以不同方式添加溶劑，直至達到澄清點，然后便獲取更精準的溶解度曲線。
(A) 使用帶有 8 個注射器的 Crystalline 添加溶劑，每個注射器可以包含不同的溶劑成分。
(B) 隨著時間的推移添加溶劑，Crystalline 的相機記錄了晶體的消失。
圖片由 Strathclyde 大學 CMAC 的 Vaclav Svoboda 提供。
Technobis 平行結晶系統和其 CrystalClear 軟件是結晶研究工作者的理想選擇。其中，Crystal16 可以在早期藥物研發過程中對非常少量的樣品進行快速、高效的溶解度測定，從而獲得溶解度數據并對其進行分析、匯出溶解度曲線和實驗報告。它同時能在不同溫度和結晶條件下，如溶劑混合物、化合物濃度等為快速鑒別提供了靈活的實驗條件設定。而 Crystalline 采用溶劑添加法，可進行 2 - 5ml 的中通量反應，通過直觀的軟件控制自動完成實驗。不論是從先導化合物的優化到工藝優化及臨床前測試，兩者可以為醫藥開發周期中的各個階段高效、快速地提供重要實驗信息，助力藥物研發。
目前一些醫藥公司已經將 Technobis 結晶系統作為他們醫藥研發中溶解度研究的標準工具。正如力揚企業將這一系列用戶友好的多反應器系統推薦給了多個國內客戶及合作伙伴，收獲滿滿好評。
藥物結晶工藝在助力新藥研發上有著不可替代的作用。力揚企業除了引進來自荷蘭 Technobis 的平行結晶儀，也提供了瑞士 Chemspeed 高通量結晶研發工作站，為國內藥物研發結晶研究的科學工作者和藥企帶來了一系列完整的工作流程平臺，深受客戶贊譽。
CASE STUDY
案例·分享
在藥企中，Technobis 是實現藥物晶型研究自動化過程中的重要設備。強生實驗室使用 Technobis Crystal16 測定了芐星鄰氯青霉素 (Cloxacillin Benzathine) 在各種溶劑中的溶解度。實驗采用了溫度變化法，以 Crystal16 按照用戶設定的方法自動運行，根據程序進行升降溫，14 小時內即可完成 4 種不同溶劑下的溶解度測定，同時降低 API 的使用量僅需毫克級別。
荷蘭代爾夫特理工大學使用了 Technobis Crystalline 對甘露醇進行結晶工藝優化，考察升降溫速率、添加劑、加晶種、反溶劑對生成晶型的影響。通過 Crystalline 在線晶粒觀測模塊以及其他多種功能，實驗人員可以監控結晶過程，掌握結晶機理，很快地找到適合于優勢晶型的工藝條件。
上海藥物研究所應用 Chemspeed SWING CRYSTAL 高通量結晶工作站自動完成液體及固體加樣，當中通過 192 個平行結晶實驗，完成多種工作流程: 多晶型、鹽、共晶、溶解度篩選等，系統地考察各種結晶條件: 如溶劑、濃度、蒸發速率、溫度、降溫速率和攪拌速度等。獲得的高通量析晶樣品可通過特殊的 “三明治蓋板” 設計，無需轉移，直接用于 XRD 檢測。
Chemspeed SWING CRYSTAL 自動化高通量的結晶工作站
在結晶科研的道路上，除了可以應用 Technobis 高輸出平行結晶系統進行小規模快速穩定的條件研究以外，還可以用 Chemspeed 自動化高通量的結晶工作站，通過搭配多樣式的高通量反應器，不但解決了前期繁瑣且大量的工作，它的自動化功能也使得后期檢測樣品變得更容易處理，更為智能化研發開拓新視野。同時，Technobis 整個結晶系統為制藥企業提供了便捷、快速可控的實驗結果，為龐大的科研實驗室項目在加速新藥研發做出了重要貢獻，其結晶研究平臺已成功安裝在幾乎每個制藥研究實驗室中，佳績不可忽視。
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