#01
退火工藝參數的設計：
依據預凍過程和退火的原理可知，退火涉及三個關鍵工藝參數:退火溫度，退火維持時間，退火后降溫時間。
根據熱力學原理，退火溫度應高于最大濃縮液玻璃化轉變溫度(temperature of vitreoustransformation) Tg’，因為只有高于此溫度時，已固化的非晶相才會回復成溶液狀態，促進非晶態溶液中的水和其他物質重新結晶。有的文獻認為應小于或等于共熔溫度，因為在此溫度才更有利于重結晶，而有的重結晶現象可以直接在熱分析圖譜中直接看到。因此DSC熱分析是研究退火條件的重要手段。
甘露醇/蛋白溶液DSC分析曲線
退火維持時間，應該由溶質的結晶性質，退火的溫度和裝載高度等諸多因素決定，因此目前還沒有合適的數學模型。
#02
退火的意義：
退火能夠促進結晶增長，擴大升華孔道，減小升華阻力，縮短凍干時間，并且容易獲得優雅的外觀。有實驗研究表明，2%甘露醇凍干后的橫截面，在-3℃退火4小時后，孔徑由原來90μm變成了120m孔，初次干燥時間由1030min減小到790min。(以下兩組照片能明顯看出不同預凍速率凍干后粉餅區別)
初次凍結過程由于成核溫度的差異產生不同的晶粒形態和大小，從而使升華干燥不均勻，退火過程中的重結晶可減小這種差異，使產品更加均一。
退火過程能夠釋放出非晶態中可結晶物，提高非晶相Tg’，如甘氨酸和蔗糖(1:1）配方在-20°℃下退火，可使甘氨酸結晶析出，產品的Tg’由-44℃升高至-33℃，而且充足的結晶性骨架可以保證粉餅即使在高于Tg’的溫度進行初次干燥，依然能維持良好的外觀，這樣就能大大提高允許的干燥溫度，縮短凍干周期。
退火過程能夠釋放出非晶態中的水分，使其重結晶，而使解析干燥變得容易。同時使凍干粉Tg升高，從而提高穩定性。但是需要注意的是，退火過程會造成冷凍濃縮液相分離，濃縮液中蛋白質在固液界面處可能發生變性。
總結
應用QbD的理念，在設計凍干工藝過程中，預凍階段是否退火及退火工藝參數的是必須要考慮的內容，可以通過溶質的性質，裝填體積等信息及DSC熱分析，電鏡掃描等檢測結果進行綜合考慮。一個經過良好設計的退火工藝不僅能大大縮短凍干周期，而且能夠提高凍干粉的穩定性。
四環凍干機
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