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中科院院士組文章解析蛋白合成機制
點擊次數：1579 發布時間：2013-1-9
來自中科院上海生化與細胞所的研究人員利用一種新研究體系：結核分支桿菌亮氨酰-tRNA合成酶（MtbLeuRS） ，發現了原核病原菌亮氨酰-tRNA合成酶的C-端延伸結構域在維持酶與核酸相互作用方面的重要機制，相關成果公布在Nucleic Acids Research雜志上。
這項研究由王恩多研究組完成，*作者為胡慶華博士。王恩多院士長期從事酶學和酶與核酸的相互作用的研究，在蛋白質生物合成中關鍵的氨基酰 -tRNA合成酶與tRNA相互作用的研究中做出了重要貢獻，于2005年當選為中國科學院院士。2006年當選為第三世界科學院院士。
肺結核（tuberculosis, TB）是威脅*人類健康的重大傳染性疾病。截至2009年底WHO的統計報告顯示，約有1/3的人口感染結核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis）——肺結核的主要致病菌。當前，耐多藥結核桿菌的蔓延（multi-drug resistant TB, MDR-TB）對臨床抗生素療法提出了挑戰，迫切需要開發新型抗生素。
細菌中基因的表達調控過程一直是藥物人員尋找靶點的途徑。近年來，在蛋白質合成起始發揮作用的氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）以其*的優勢成為抗生素新藥開發的一個理想靶點。
首先，aaRS普遍存在于自然界有細胞的生命體內，維持了細胞的基本生命活動，其功能的缺失將影響細胞的生長。其次，不同物種來源的aaRS在結構和分子催化機制上的差異，為開發具有選擇性的藥物提供了可能。再次，多達20種的aaRS增加了藥物靶點的選擇性。此外，在臨床外傷感染有近30年應用史的細菌異亮氨酰-tRNA合成酶抑制劑——莫匹羅星（商品名百多邦），以及進入臨床III期試驗將用于灰指甲治療的亮氨酰-tRNA合成酶抑制劑——5- 氟-1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并硼烷（AN2690）, 更為以aaRS為靶點的抗生素增添了信心。
在這篇文章中，研究人員用建立的結核分支桿菌亮氨酰-tRNA合成酶（MtbLeuRS） 的研究體系圍繞C-端延伸結構域（CTD）開展了一系列的工作，他們利用大腸桿菌基因表達體系獲得了高活力的MtbLeuRS和結核桿菌亮氨酸 tRNA（Mtb-tRNALeu），建立了一個的MtbLeuRS/Mtb-tRNALeu研究體系，并通過定量分析MtbLeuRS的編校反應，發現它編校正纈氨酸（Nva）偏好依賴tRNA的轉移前編校途徑，占總編校反應的70%, 是已報道的LeuRS中zui高的。
并且研究人員鑒定出對維持酶構象及酶與核酸相互作用的關鍵氨基酸殘基，借助熒光滴定和酵母三雜交手段發現這些位點的突變都會影響酶與tRNA的結合。研究人員還從立體結構分析了CTD與酶的主體部分的連接肽段的柔性與酶活力的關系，揭示了CTD的靈活性在調節底物結合、氨基酰化及編校反應中酶與 tRNA的相互作用的重要性，鑒定出調節構象的至關重要的一個位點。
這項研究豐富了人們對酶與tRNA的識別質量控制蛋白質合成*步反應的認識，同時建立的MtbLeuRS/Mtb-tRNALeu研究系統也為篩選抗結核病新藥提供了研究平臺。
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