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對甲苯磺酸作為一種有機強酸，常被用于與有機堿類藥物成鹽，增加其水溶性。然而，由于合成工藝中醇類溶劑的廣泛應用，使其極易與殘留醇類生成對甲苯磺酸酯。其中，對甲苯磺酸甲酯(PTSM)和對甲苯磺酸乙酯(PTSE)已被證明具有基因毒性。

按照歐洲醫藥評價署（EMEA）的要求，必須對藥物和藥品中任何可能存在、未在早期合成步驟中予以清除的所有基因毒性雜質進行檢測，確保其含量低于1.5μg/d的毒理學關注閾（TTC），這對于檢測方法的靈敏度是一個很大的挑戰，是當前原料藥質量研究和過程控制中的難點之一。目前，針對磺酸酯類雜質的檢測，較為成熟的方法有歐洲藥典中收載的GC-MS衍生法,但該法存在以下局限：1.采用的衍生化策略增加了操作難度和工作量；2.衍生的產物-碘代烷烴見光易分解，穩定性差，不便樣品的大批量測定；3.受檢測方法原理的限制，API或基質中存在的甲酯和乙酯可以參與衍生反應，導致嚴重的假陽性結果。

由于上述原因，我們推出了基于LC-MS/MS系統的檢測方法，用于對甲苯磺酸甲酯-乙酯的檢測。該方法具有無需衍生、靈敏度高、分析時間短等優點，可以用于原料藥及制劑產品中對甲苯磺酸酯類雜質的常規檢測放行。

2.1 試劑

乙腈：HPLC級；氨水：HPLC級；超純水。

2.2 儀器

超高效液相色譜及串聯質譜聯用儀

2.3 色譜條件 

3.1 色譜柱的選擇

由于本方法所需的流動相pH值較高，我們篩選了不同廠家的高pH值耐受性色譜柱。如圖1所示, 島津有機雜化硅膠填料的色譜柱（Shim-pack Scepter-HD-C18）在高pH值下的耐受性和柱效均更優。

圖1  不同廠家耐堿色譜柱柱性能對比圖

取對照溶液重復6次進樣，結果(見圖2)表明本方法重現性和精密度良好。

圖2  對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯對照溶液圖

如圖3所示，通過推算，可以得知該方法的檢測限和定量限約為0.1ng/mL和0.2ng/mL，靈敏度*。

圖3  1ng/mL對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯色譜圖

如圖4所示，1~100ng/ml濃度的對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯線性擬合結果R²= 1.00，結果優異。

圖4  對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯標準曲線

在原料藥溶液中，分別加入5ng/mL、25ng/mL、100ng/mL的對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯進行加標回收率實驗，各加標濃度的回收率在88-94%之間。

綜上所述，本方法的準確度和精密度良好、工作曲線相關性優異、靈敏度高、抗干擾能力強、操作簡便且適用范圍廣，可以作為原料藥/制劑中對甲苯磺酸甲酯和對甲苯磺酸乙酯含量測定的優選解決方案，尤其適用于限度低和基質條件復雜的情況。

作者：謝璟雯，上海熙華醫藥科技有限公司，上海應用技術大學學士，2020年6月加入熙華醫藥，從事分析方法開發及驗證工作。