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美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的干細(xì)胞研究人員近日發(fā)現(xiàn)他們通過對人類皮膚細(xì)胞進(jìn)行重編程而生成的雌性誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）中存在一條失活的X染色體。這一發(fā)現(xiàn)將有助于對X染色體單基因突變所致的X染色體連鎖疾病例如Rett綜合征進(jìn)行研究。洛杉磯分校Eli and Edythe Broad Center再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的科學(xué)家、該研究的發(fā)起者Kathrin Plath說：“以往的研究顯示將分化的細(xì)胞重新編程為iPS細(xì)胞會使得失活的X染色體被重新激活。而我們的研究證實小鼠皮膚細(xì)胞重編程生成的iPS細(xì)胞仍然存在有一條失活的X染色體。”

所有的雌性細(xì)胞都有兩條分別來自于父母的X染色體，在早期發(fā)育過程中其中一條X染色體長期失活。失活的X染色體確保雌性同雄性一樣，每個細(xì)胞中只存在一條有功能的X染色體，從而細(xì)胞能夠正常發(fā)育。Plath和她的研究小組從不同年齡的女性中獲得人類皮膚細(xì)胞。這些細(xì)胞有一條活性的和一條失活的X染色體。研究小組通過加入四個轉(zhuǎn)錄因子使得細(xì)胞重編程生成iPS細(xì)胞，他們同時還檢測了生成的iPS細(xì)胞的X染色體狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)重編程細(xì)胞與大部分人類雌性胚胎干細(xì)胞相似，存在一條失活的X染色體。在本研究中研究人員對超過30種不同的iPS細(xì)胞系進(jìn)行了研究，取得了一致的結(jié)果。

Plath是加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校生物化學(xué)系的助理教授，也是世界上位將小鼠和人成體細(xì)胞重編程生成iPS細(xì)胞的科學(xué)家之一。“從以前的研究中我們知道重編程的小鼠細(xì)胞X染色體會被再度活化，我們希望了解在雌性人類iPS細(xì)胞中到底發(fā)生了什么？”

在小鼠和人類胚胎發(fā)育過程中，每個雌性體細(xì)胞都有一條X染色體發(fā)生沉默，但是每個細(xì)胞中父本或是母本染色體沉默是隨機(jī)的。通常皮膚細(xì)胞X染色體失活是呈嵌合式的，即50%的細(xì)胞是父源遺傳X染色體失活，而另外50%的細(xì)胞則是母源X染色體失活。Plath和她的研究小組試圖確定iPS細(xì)胞的染色體是否也是隨機(jī)失活的。

Plath發(fā)現(xiàn)相同iPS細(xì)胞系的所有細(xì)胞都是同一條染色體表達(dá)而另一條失活。此外Plath發(fā)現(xiàn)同一成體皮膚細(xì)胞生成的不同的iPS細(xì)胞系失活的X染色體亦不同。“iPS細(xì)胞系中這種非隨機(jī)X染色體失活的方式對于臨床應(yīng)用和疾病模型有著非常重要的意義，將有助與開發(fā)出一種*的X連鎖疾病基因治療方法，”Plath說。

 因為在人類細(xì)胞重編程和iPS細(xì)胞分化過程中失活的X染色體是固定的，這些細(xì)胞非常適合于X連鎖疾病的研究。利用它有可能能獲得來自同一女性患者表達(dá)正常或突變等位基因的細(xì)胞系。

Plath與加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的其他干細(xì)胞研究者Bill Lowry 和April Pyle合作，從患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的女患者中獲得了相同基因的雌性iPS細(xì)胞系，他們將表達(dá)正常或突變dystrophin基因的DMD患者的細(xì)胞系分離開來。這些具有相同的基因的細(xì)胞是研究疾病表型理想的對照和突變細(xì)胞。現(xiàn)在研究人員正在研究突變對于肌肉分化的影響。

這一發(fā)現(xiàn)也許有助于推動對X連鎖疾病例如Rett綜合征的細(xì)胞治療，因為這些來源于iPS細(xì)胞的表達(dá)正常的蛋白的分化細(xì)胞或許能夠替代表達(dá)突變蛋白的細(xì)胞。“用雌性iPS細(xì)胞醫(yī)療進(jìn)行X連鎖疾病的研究，我們還需要仔細(xì)了解哪一條染色體被表達(dá)，”Plath說。